外周血D⁃二聚体水平与早期胃癌及癌前病变患者ESD 术后下肢深静脉血栓的相关性研究

陈丽萍，林 敏，霍春燕，沈 洁

南京医科大学附属常州第二人民医院内镜中心，江苏 常州 213000

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均高居第2 位，严重威胁国人的生命健康［1］。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）是指病灶局限于黏膜层或黏膜下层，无论是否有淋巴结转移［2］。内镜下治疗，包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mu⁃cosal resection，EMR）和内镜下黏膜剥离术（endo⁃scopic submucosal dissection，ESD），对没有淋巴结转移的EGC患者，可以达到治愈性切除的目的。尽管各种内镜治疗技术发展迅速，但术中及术后长时间制动，高龄患者常合并高血压病、糖尿病、高血脂等，血液处于高凝状态，均是促发深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的重要因素，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括下肢或骨盆的DVT 和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。DVT 者早期病死率达3.8%，伴发PE 时早期病死率可达38.9%［3］。

研究表明，内镜下治疗的EGC患者，术前禁食、术中制动、术后胃肠引流、止血药的使用及卧床等措施均明显降低血流速度，显著增加了DVT 风险，如何在治疗EGC病变时有效预防DVT，一直是亟需解决的问题之一。目前尚无针对EGC 内镜下手术治疗患者的量表，Padua 量表常用于内科住院患者DVT 风险的评估。D⁃二聚体是内源性纤溶的标志物，DVT 患者中常出现D⁃二聚体增高，研究表明D⁃二聚体是DVT 的一个敏感但非特异性的标志物，与恶性肿瘤、手术、炎症、出血、创伤、坏死等因素相关，随年龄调整的D⁃二聚体临界值特异度为34%～46%［4］。本研究以Padua 量表为标准，探讨不同时期采集的D⁃二聚体水平与EGC 及癌前病变ESD术后血栓形成的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究是回顾性研究，收集2015年1月—2019年12 月于常州市第二人民医院接受ESD 治疗的EGC及癌前病变患者的病历资料。根据术后3 d下肢血管超声检查有无下肢DVT作为结局，分为无血栓形成组和血栓形成组。收集患者临床资料包括体重指数（body mass index，BMI）、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein⁃cholesterol，LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipopro⁃tein⁃cholesterol，HDL⁃C）、D⁃二聚体、收缩压、舒张压、空腹血糖、高血压病史、糖尿病病史、外周血管疾病史、吸烟史、手术时间、胃管留置时间及卧床时间。本研究得到常州市第二人民医院医学伦理委员会的批准（批号2019KY031⁃01），所有患者均知情同意。

入选标准：因EGC及癌前病变至常州市第二人民医院行ESD治疗的患者，年龄>18岁，术前所有患者心电图、胸片、血常规、尿常规、肝肾功能及电解质检查及下肢动静脉超声检查均正常。排除标准：消化道溃疡，出血病史，血液系统异常史，冠心病，哮喘病史，药物过敏史及合并严重的心、肝、肺、肾和神经、精神疾病者；不能或不愿意提供知情同意；资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 外周血D⁃二聚体的测定

血液采集时间分别为术前1 d、术后即刻及术后1 d清晨，患者均为空腹，抽取全血3 mL至枸橼酸钠抗凝管，通过日本Sysmex CS⁃S100 全自动血凝仪在室温下2 500 r/min 离心15 min，使用ELISA 检测法测定血浆D⁃二聚体浓度。

1.2.2 VTE风险评估和预防

按照美国胸科医师学院内科推荐VTE 预防指南第9 版要求，Padua 预测评分标准参照《内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）》［5］，本研究所有患者均按Padua标准评分。

1.2.3 观察指标

术后3 d 完成患者下肢超声检查，根据超声图像及血流频谱确定是否有下肢DVT 形成。对于下肢DVT 患者，应绝对卧床休息，在密切观察胃肠道出血情况下积极溶栓治疗，必要时行手术取栓或放置腔静脉滤器［6］。

1.3 统计学方法

运用SPSS 22.0 统计软件进行分析。计数资料以构成比表示，组间率的比较采用卡方检验或精确概率法。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间均数比较采用t检验，偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，两组间均数比较采用Mann WhitneyU检验。多元线性回归模型分析D⁃二聚体与术后DVT 的相关性。绘制相关指标评估术后DVT 发生的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线），确定截断值及曲线下面积（area under the cure，AUC），分析各参数的检验效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

本研究有效纳入176例患者资料，以术后3 d行下肢血管超声检查为结局，分为无血栓形成组和血栓形成组。其中164 例（93.18%）患者无下肢DVT。12 例（6.82%）患者出现下肢DVT，12 例均属于常见型DVT，无重症DVT，无1 例发生PE。12 例患者术后均卧床休息、抬高患肢，抗凝治疗，4 例患者在抗凝治疗的基础上采取介入治疗方法。两组患者基本临床资料比较见表1，两组患者年龄、性别、BMI、甘油三脂、胆固醇、HDL⁃C、LDL⁃C、空腹血糖、收缩压、舒张压、高血压病史、糖尿病病史、外周血管疾病、高脂血症、吸烟史及卧床时间、胃管留置时间、止血药使用等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；D⁃二聚体水平随时间变化见图1，血栓形成组术前1 d 及术后1 d 的D⁃二聚体水平均高于无血栓形成组（P＜0.05）。

图1 无血栓形成组与血栓形成组的血浆D⁃二聚体水平Figure 1 Plasma D⁃dimer level of non⁃venous thrombosis group and venous thrombosis group

表1 两组患者的基本临床资料比较Table 1 Comparison of baseline data of patients between two groups

2.2 不同时间点的D⁃二聚体评估DVT发生的价值

不同时间点的D⁃二聚体及Padua评分评价EGC及癌前病变ESD 术后DVT 的灵敏度、特异度、准确性及AUC 见表2、图2。术后1 d 的D⁃二聚体评估DVT 的AUC 高于Padua 评分、术前1 d 及术后即刻D⁃二聚体（Z=2.751、2.140、2.158，P=0.006、0.032、0.034）。

图2 ROC曲线评估ESD后DVTFigure 2 Analysis of ROC curve predicting DVT after ESD

表2 血浆D⁃二聚体及Padua评分评估ESD后DVTTable 2 Plasma D⁃dimer and Padua score predicting DVT after ESD

2.3 多元回归分析

表3 显示了单因素和多因素Logistic 回归分析的结果，分别用连续变量（对数转换）和二分组的术后D⁃二聚体。未调整协变量相当于单因素Logistic回归分析，初步调整协变量包括年龄、性别、BMI，充分调整协变量包括年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症史、外周血管疾病、慢性肾脏病、吸烟史及手术时间。对于连续变量的术后D⁃二聚体（对数转换），在未调整、初步调整和充分调整协变量的回归方程中，log（D⁃二聚体）的升高均增加了ESD术后DVT的风险，OR值分别为34.283、53.794 和82.756，均具有统计学意义（P均<0.001）。在以ROC 截断值获得的D⁃二聚体二分组中，未调整、初步调整和充分调整协变量的回归方程均显示，D⁃二聚体＞0.415 mg/L 与术后DVT 风险增加显著相关（OR 值分别为22.407、26.649、36.796，P=0.003、0.002、0.002）。

表3 多元回归分析术后1 d血浆D⁃二聚体水平对ESD术后DVT的影响Table 3 Multiple regression model to analyze the relationship between plasma D⁃dimer level and DVT after ESD

3 讨论

近年来，随着人们健康意识的不断提高和胃镜检查的普及，我国胃癌患者中EGC 的比例逐年提高［7］。随着EGC 内镜下切除术的广泛开展及该技术的日臻完善，ESD 已成为无淋巴结转移风险EGC 患者的首选治疗方式［8-9］。但是全麻下手术及禁食、失血、肿瘤等均是导致下肢DVT的高危因素，此外，ESD 手术常常要求患者在手术过程中和手术后长时间保持相同的体位［10］，研究显示ESD手术具有中等血栓风险［11］。约80%的DVT发生在术后1周内，DVT 会导致PE 及血栓后综合征，影响患者的生活质量，也是住院患者猝死的重要原因［3］。对于住院患者来说，VTE 是一种严重但可预防的并发症。国内对ESD 术后的EGC 患者DVT 风险评估研究缺乏有效研究，本研究选为参考标准的Padua 量表是预测内科住院患者DVT风险的有效工具［12］，而ESD手术治疗的EGC 患者不同于其他内科住院治疗患者，癌症患者发生VTE的风险增高［13］，此外，术前禁食、术中制动、术后胃肠减压及止血药的应用均可造成水分丢失，体液不足，导致血液凝固性增高。因而，选用科学有效的DVT 风险评估指标，特别是简便易行的血液生物学指标，进行及时而准确的危险因素评估，早期识别高危VTE 患者，采取综合治疗措施，对改善患者预后至关重要。

DVT 的主要原因是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态，多见于手术或创伤后、肿瘤、卧床、肢体制动患者等［14］。Song等［15］对333例胃癌患者进行随访调查，研究显示年龄、糖尿病、手术史、经外周中心静脉置管（peripherally inserted central cathe⁃ters，PICC）等均为DVT形成的危险因素。本研究中约6.82%的ESD 治疗的EGC 患者术后出现下肢血栓，血栓形成组与无血栓形成组Padua 评分差异无统计学，ROC 曲线显示术后1 d D⁃二聚体水平评估术后DVT 的诊断效能优于Padua 评分，也优于术后即刻D⁃二聚体水平，术后1 d D⁃二聚体水平在保持灵敏度91.7%的情况下，特异度提高到67.1%，表明该指标可能与EGC患者ESD术后DVT的发生有关。

D⁃二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统下产生的可溶性降解产物，为特异性继发性纤溶标志物，在血栓形成时具有高敏感性，含量＜500 μg/L 可以排除急性VTE。本研究探讨了影响D⁃二聚体水平的可能相关因素，ESD 手术导致的凝血系统激活和手术过程有很大差异，本研究选择了3 个不同的时间点分别检测，血栓形成组术前及术后1 d D⁃二聚体水平高于无血栓形成组（P=0.048、0.001）。Dindo等［16］研究表明，一些无DVT的普通腹部手术患者也会出现术后D⁃二聚体水平增高，但浅表手术（如开放的疝修补术）后D⁃二聚体水平并未增加。本研究中血栓形成组出现D⁃二聚体水平较前明显增高。术中出血量对D⁃二聚体的影响较难估计，通过术前及术后1 d红细胞及血红蛋白的差值来间接评估患者出血量，两组均未出现较基础值下降超过10%的患者。

为控制混杂因素的影响，本研究建立了多个回归方程，在充分校正混杂后最终证实术后1 d D⁃二聚体水平确为与ESD术后DVT相关的独立因素，随着D⁃二聚体水平增高，DVT风险显著增加。根据ROC判定D⁃二聚体的截断值后，D⁃二聚体＞0.415 mg/L组DVT 风险明显高于D⁃二聚体≤0.415 mg/L 组，并且二者之间的这种关联性不受年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症史、外周血管疾病、慢性肾脏病史、吸烟史及手术时间等影响。本研究采用多个时间点监测ESD患者D⁃二聚体水平，术后1 d D⁃二聚体水平显示出较高的诊断效能。早期识别DVT 的高危患者，不仅有利于制定预防措施，而且有利于指导不同原因导致DVT的治疗方法选择。

VTE 是癌症的致命并发症，尽管在预防方面取得了进展，但每年仍有成千上万的患者需要治疗与癌症相关的血栓，针对消化道肿瘤患者，应对患者进行风险评估，制定不同的预防措施［17］。临床工作中，重视动态观察D⁃二聚体水平，尤其是术后1 d早期识别高危患者，逐级提高预防策略，将多种方法结合起来做好相关的预防措施，减少血栓形成。重点进行预防性抗凝治疗和处理，如早下床康复训练、机械预防、应用医疗弹力袜、药物预防（低分子肝素）等，通过提前预防，可有效降低DVT及其并发症的发生率［18-19］。EGC 患者ESD 术后创面位于腔内，抗凝药物的使用增加了出血风险，且早期不易被察觉，临床实际运用并不广泛，而机械性预防方法简单易行，包括传统的按摩、下肢主动被动运动以及间歇性充气加压或弹力袜等，临床运用更为广泛。

个体化的VTE风险评估降低患者血栓风险，减少医疗成本。本研究结果表明在ESD 治疗的EGC患者中，监测术后D⁃二聚体水平有助于识别有VTE风险的患者，为护理团队评估患者DVT风险提供了新思路，是一种值得广泛开展和推广的实用技术。本研究的缺陷在于样本量较少，可能导致部分有临床意义的结果受制于样本量限制而失去统计学意义，希望在将来的大样本研究中得到校正。