肥胖低通气综合征患者嗜睡与血清瘦素水平的关系及气道持续正压通气治疗效果分析

郑艳文 邬海燕 朱旭 胡立红 林丽 陆晓玲

成人肥胖低通气综合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）为排除其他因素的低通气，伴有肥胖和清醒时的CO2潴留（PaCO2≥45 mmHg）［1］，病死率较高，不同于阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS），白天及清醒时的低氧血症和CO2潴留更严重，据统计OSAHS患者中有1/6为OHS［2］，缺氧、CO2潴留抑制呼吸中枢等因素导致日间嗜睡等临床症状，但具体发病机制尚不清楚。研究指出，人体内瘦素水平与肥胖直接关联［3］，对呼吸、睡眠亦有影响［4］，但OHS患者瘦素水平与日间嗜睡症状的关系尚不明确。气道持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是OHS的基本治疗手段，可以改善患者睡眠、生活质量及日间嗜睡症状，延长生存期［5］，但治疗机制尚不明确。该研究通过比较OHS、OSAHS及单纯肥胖患者的病情程度、瘦素水平及嗜睡情况，探讨OHS患者瘦素水平与嗜睡的相关性以及CPAP治疗OHS的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年9月至2019年9月在杭州市萧山区第一人民医院确诊的OHS患者28例作为OHS组，OSAHS伴肥胖患者32例作为肥胖OSAHS组，OSAHS不伴肥胖患者30例作为非肥胖OSAHS组，单纯肥胖无OSA患者20例作为单纯肥胖组。（1）纳入标准：①年龄18～79岁，均为首诊，未进行OHS、OSAHS相关的手术和呼吸机治疗；②经肺部CT、X线片检查排除结构性肺疾病，常规肺功能检查第1秒用力呼气量占预计值的百分比（FEV1%预计值）≥70%；③符合OSAHS的诊断标准；肥胖诊断标准为BMI≥28 kg/m2。（2）排除标准：①患有失眠、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁等神经和精神系统疾病，以及3个月内服用过影响精神和神经系统药物的患者；②合并严重心脑血管疾病，或其他脏器严重疾病；③患有膈肌功能障碍及神经肌肉疾病、中枢神经系统疾病（尤其是脑干病变）。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 研究方法 （1）多导睡眠监测（polysomnography，PSG）：采用全数字多导睡眠监测系统（Embla N7000，美国安波澜公司），监测前24 h禁服酒精、茶、咖啡因、镇静剂或催眠药，监测记录时间均＞7 h，分析睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）、最低血氧饱和度（SaO2）等参数。（2）嗜睡评估：在患者PSG监测前进行，由专业医师在安静的单独房间内完成Epworth嗜睡量表评分（ESS），共8个条目，总分24分。ESS评分＞10分则被认为存在日间嗜睡［6］。（3）血气分析：患者取坐位，在清醒、安静状态以及呼吸室内空气情况下采集桡动脉血，经自动血气分析仪（ABL330，丹麦雷度公司）测得动脉血氧分压（PaO2）、动脉血CO2分压（PaCO2）及pH值。（4）血清瘦素水平测定：在患者PSG结束后早晨起床清醒5 min内抽取肘静脉血5 mL，加入EDTA抗凝，静置30 min，在2～8 ℃ 环境中以3,000 r/min离心15 min，取上清置于-20 ℃冰箱中保存，采用化学发光酶免疫分析法测定血清瘦素水平，试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书操作。（5）CPAP压力滴定与治疗：OHS组患者多数选择家庭CPAP治疗，在本睡眠中心进行呼吸机治疗的教育、面罩佩戴方法学习，连续2夜使用自动持续气道正压呼吸机（REMstar Auto-CPAP，飞利浦伟康）压力滴定与治疗，家庭无创治疗6个月后复测以上指标及ESS评分。

1.3 观察指标 （1）各组的临床资料：包括患者的性别、年龄、受教育年限、BMI、AHI、最低SaO2、PaO2、PaCO2、HCO3-、瘦素水平、ESS评分、ESS评分＞10分占比。（2）OHS组患者的瘦素水平与ESS评分、BMI、AHI、PaCO2、PaO2的相关性。（3）OHS组患者CPAP治疗前后的PaO2、PaCO2、瘦素水平、ESS评分与ESS评分＞10分占比的变化。见表1。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析或LSD检验；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验；相关分析采用Pearson直线相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组的临床资料比较 单纯肥胖组、肥胖OSAHS组及OHS组患者的BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但均高于非肥胖OSAHS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。肥胖OSAHS组、OHS组及非肥胖OSAHS组的AHI、最低SaO2组间差异均无统计学意义（P＞0.05），但均高于单纯肥胖组，差异有统计学意义（P＜0.05）。OHS组的PaO2、PaCO2、HCO3-、瘦素水平、ESS、ESS评分＞10分占比与其余三组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。肥胖OSAHS组、非肥胖OSAHS组的PaO2、瘦素水平、ESS与单纯肥胖组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。OHS组中嗜睡明显患者（ESS评分＞10分）与嗜睡不明显患者（ESS≤10分）的瘦素水平分别为（18.89±3.52）μg/L、（13.12±3.81）μg/L，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 各组的临床资料比较

2.2 OHS组患者瘦素水平、嗜睡情况与疾病程度反映指标之间的关系 OHS患者的瘦素水平、ESS评分均与BMI、AHI、PaCO2呈明显正相关（P＜0.01），与PaO2呈明显负相关（P＜0.01），见表2。OHS患者的瘦素水平与ESS评分呈明显正相关（P＜0.01），见图1。

图1 OHS组患者的血清瘦素与日间嗜睡症状相关性分析

表 2 OHS组患者瘦素水平、嗜睡情况与疾病程度反映指标之间的关系

2.3 OHS组患者CPAP治疗前后各项指标变化 经CPAP治疗后，OHS患者的PaO2、PaCO2、瘦素水平、ESS评分以及ESS评分＞10分占比均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表 3 OHS组患者CPAP治疗前后各项指标变化（n=28）

3 讨论

有研究统计，行减肥手术患者中伴有OHS者已超过2/3［7］，多因肥胖、睡眠呼吸障碍等因素导致低通气及二氧化碳潴留，引起日间嗜睡症状［8］。睡眠呼吸疾病中肥胖与日间嗜睡密切相关，一方面肥胖可使肺部顺应性降低，通气血流比值失衡最终导致低氧血症，睡眠片段化和浅睡眠比例增加引起嗜睡症状；另一方面肥胖患者内环境代谢紊乱的能量失衡可导致嗜睡［9］。本研究依据ESS评分评估患者日间嗜睡情况，发现在BMI无差异情况下，OHS患者的日间嗜睡评分均高于OSAHS患者及单纯肥胖患者，而且ESS评分＞10分的占比也明显高于其他组；同时在AHI无差异情况下，OHS组的动脉血气与OSAHS组比较，存在更明显的低氧血症、二氧化碳潴留及HCO3-升高，而且患者日间嗜睡与BMI、AHI、PaCO2、PaO2均呈明显相关性。由此可见，除肥胖之外，嗜睡可能与OHS患者更严重的低氧血症、二氧化碳潴留依据HCO3-升高抑制中枢神经相关。国外学者认为，可以依据PaCO2划分OHS疾病严重程度，还发现PaCO2与嗜睡明显相关［10］，说明OHS患者随着病情加重会表现出更明显嗜睡症状。

瘦素是由ob基因（位于人类染色体7q32）编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，有多种受体主要分布在中枢化学感受器及颈动脉体球细胞上。已有研究证明，瘦素可易化中枢及外周呼吸化学感受性反射作用，在快动眼睡眠期瘦素通过影响潮气量和增加呼吸频率来增加肺通气，也可通过海马的功能而影响认知功能和精神状态［11］，有改善嗜睡及呼吸功能的作用。本研究结果显示，OHS患者的瘦素水平明显高于同等肥胖程度OSAHS患者及单纯肥胖患者，而且血清瘦素水平与疾病严重程度明显相关，还发现OHS嗜睡患者（ESS评分＞10分）具有更高的瘦素水平，这与高瘦素水平减轻嗜睡症状自相矛盾。但有研究发现，肥胖伴睡眠呼吸障碍患者体内的血清瘦素水平明显高于非肥胖者，但生物学效应降低［12］，即为瘦素抵抗现象，主要表现为血浆瘦素水平升高而脑脊液中瘦素水平相应降低，脑脊液/血浆瘦素水平比随着体质指数上升而降低。因此，OHS患者日间嗜睡更严重，而血清瘦素水平明显升高，可能是由于随着病情加重而瘦素抵抗更显著导致，说明OHS嗜睡症状与高血清瘦素水平引起的瘦素抵抗有关，本研究亦发现瘦素水平与嗜睡量表ESS评分呈明显正相关。

CPAP是OHS的主要治疗手段，对OHS及OSAHS患者的治疗效果与双水平无创通气等无差异［13］。本研究给予OHS患者6个月夜间睡眠时CPAP治疗，发现患者日间嗜睡症状、低氧血症、二氧化碳潴留现象均明显改善，同时CPAP治疗在控制了患者BMI及血清瘦素水平后，明显降低了嗜睡患者比例。由此可见，CPAP是OHS的有效治疗方式，通过改善低氧血症及二氧化碳潴留，减轻中枢神经抑制而缓解患者嗜睡症状，另外瘦素水平或瘦素抵抗的改善可能是其治疗机制之一。目前，国内关于CPAP对瘦素水平影响的研究较少，有学者认为CPAP的治疗机制与减低患者BMI有关［14］，也有研究指出男性患者长期CPAP治疗后瘦素水平下降不明显，而女性患者治疗后瘦素水平会升高，而这些变化均与BMI无关，可能与雌激素水平变化影响瘦素抵抗相关［15］，说明CPAP对瘦素的影响可能是改善瘦素抵抗，而不是单纯对血清瘦素水平的影响。本研究发现，OHS患者经CPAP治疗后其瘦素水平明显下降，可能与CPAP治疗时间过短有关，CPAP短期治疗的效果可能为降低血清瘦素水平，而长期治疗效果为改善瘦素抵抗后的血清瘦素水平升高，可见CPAP对瘦素的影响是一个复杂过程，仍需进一步探讨。

综上所述，OHS患者的嗜睡症状及血清瘦素水平会随着病情加重而发生明显变化，且两者之间存在相关性，CPAP治疗可以纠正OHS患者的低氧血症及二氧化碳潴留，改善嗜睡症状，作用机制可能与血清瘦素变化或瘦素抵抗纠正有关。