卡培他滨致皮肤色素沉着伴黑素细胞痣1例并文献复习

管玉瑶，邹文（.山东省立第三医院药学部，济南 25003；2.山东大学第二医院，济南 250033）

药物诱导的色素沉着占所有获得性色素沉着病例的10%～ 20%[1-2]，常见的药物包括细胞毒性药物、镇痛药、抗心律失常药、抗凝血药、抗癫痫药、抗疟药、抗菌药物、抗逆转录病毒药物、前列腺素类似物和精神药物等。细胞毒性药物特别是烷化剂和抗肿瘤、抗菌药物导致的色素沉着常发生皮肤、指（趾）甲及黏膜色素改变[3-9]。

卡培他滨是口服化疗药物，在局部晚期或转移性乳腺癌、结直肠癌的治疗中有重要地位，因口服制剂应用方便，临床应用日益增多，与之相关的皮肤不良反应发生比例也逐渐增加。卡培他滨导致皮肤色素沉着的发生率约为3%[10]，而黑素细胞痣是其说明书中未记载的新的不良反应。现报道 1 例卡培他滨致皮肤色素沉着伴黑素细胞痣的病例，并查阅相关文献，以加强临床对此类不良反应的重视。

1 病例概况

患者，男，58 岁，因“确诊乙状结肠癌伴多发转移1月余、化疗并靶向治疗2周期后”于 2020年12月24日入院。入院诊断：乙状结肠癌（中分化腺癌Ⅳ期）[① 多发腹腔淋巴结转移；② 弥漫性肝转移；③ 肺转移]、高血压病2级（高危）。入院后给予贝伐珠单抗注射液、注射用奥沙利铂、卡培他滨片（齐鲁制药有限公司，规格：0.5 g/片；批号：0J1203DE3、0J1093DE3）、盐酸苯海拉明注射液、盐酸甲氧氯普胺注射液、维生素B6注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液等对症支持治疗，卡培他滨片早1.5 g、晚2.0 g，治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。

患者入院完善相关检查，体格检查：体温36.4℃，脉搏85次·min－1，呼吸16次·min－1，血压123/85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。手脚皮肤色素沉着，伴有多发棕黑色斑点。斑点经皮肤镜检查显示为平行脊型，为黑色素细胞痣。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。辅助检查：白细胞计数6.71×109·L－1，中性粒细胞百分比61.3%，淋巴细胞百分比27.6%，红细胞计数3.4×1012·L－1，血小板计数13×109·L－1，D-二聚体641.00 ng·mL－1，血钾4.75 mmol·L－1，血钠141 mmol·L－1，血氯107 mmol·L－1，丙氨酸氨基转移酶30 U·L－1，天冬氨酸氨基转移酶47 U·L－1，谷氨酰转肽酶173 U·L－1，碱性磷脂酶145 U·L－1，总胆红素24.8 μmol·L－1，直接胆红素10.7 μmol·L－1，糖类抗原72-4 275.00 U·mL－1，降钙素原0.076 ng·mL－1，糖类抗原19-9 14 992.00 U·mL－1，癌胚抗原2101.00 ng·mL－1，粪便常规＋隐血示隐血实验阳性。胸腹CT示病情较前减轻。

患者2021年1月17日、2月6日行第4、5周期该方案化疗，皮肤色素沉着以及黑色素细胞痣均未减轻消退。因复查肿瘤标志物和胸腹CT考虑疾病进展，2月27日以后调整方案为伊立替康、雷替曲塞化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗，未再使用卡培他滨。3月19日入院时皮肤色素沉着变浅，5月药师电话随访，患者皮肤色素沉着以及黑色素细胞痣进一步变浅但仍未消失。8月药师电话随访，患者皮肤色素沉着以及黑色素细胞痣已消退。

2 国内外文献分析

检索发现，国外有卡培他滨致皮肤色素沉着伴黑色素细胞痣的报道5例（见表1）[11-14]，潜伏期最短 3 d，最长达 9周，消退时间8 d到6个月。年龄分布37～58岁，均为女性。国内未有相关报道。

表1 卡培他滨致色素沉着伴黑素细胞痣5例临床资料

3 讨论

根据国家药品不良反应监测中心2005 版《药品不良反应/ 事件报告表》中药品不良反应/事件（ADR/AE）原则分析项进行关联性分析：

① 患者2020年11月13日开始使用卡培他滨治疗，全身皮肤完好；治疗2周期后出现手足皮肤色素沉着伴黑素细胞痣，用药与皮肤损害的出现有合理的时间关系。② 卡培他滨说明书中有皮肤色素沉着的不良反应，该患者出现的皮肤色素沉着的不良反应是已知的，而黑色素细胞痣是说明书中未记载的不良反应。③ 该患者2021年2月20日停用卡培他滨片，3月19日入院时皮肤色素沉着及黑素细胞痣变浅，符合停药后反应减轻。④ 患者2021年1月17日第4周期、2月6日第5周期应用卡培他滨片前后均存在皮肤色素沉着和黑素细胞痣，不能判断是否是再次使用卡培他滨后激发。⑤ 患者出现皮肤损害的症状不能用原发疾病乙状结肠癌以及转移本身或其他短暂使用的药品解释（其他药品说明书中未有相关不良反应的报道）。故皮肤色素沉着关联性评价结果为很可能，黑色素细胞痣评价结果为可能。

皮肤不良反应是卡培他滨常见的不良反应，目前机制不明确。可能通过线粒体功能障碍引起角质细胞凋亡而导致，或与日常活动机械压力引起的小血管局部损伤有关。其他潜在的原因可能与卡培他滨主要通过位于手掌和脚底的汗腺消除有关[15-16]。有研究认为皮肤色素沉着是独立于手足综合征的单独症状，有不同的作用机制，也有研究认为皮肤色素沉着通常与早期手足综合征有关，可视为1级手足综合征的初始症状的一种[17]。

卡培他滨引起黑素细胞痣的机制尚不明确。可能与表皮损伤后局部生长因子的失调有关[18]。也可能是因为卡培他滨导致肿瘤特异性淋巴细胞的破坏或功能丧失导致黑素细胞痣的发生[19]。还有研究报道因为黑素细胞中黑色素瘤生长刺激 活 性（melanoma growth stimulatory activity，MGSA）基因的异常，导致MGSA、MGSA信使RNA或MGSA蛋白的表达，从而刺激黑色素细胞向正常或非典型痣的分化、生长和发育[20]。Vena等[21]指出免疫抑制剂、免疫调节剂、化疗药物、靶向药物、胰岛素、甲状腺素等药物可引起爆发性黑素细胞痣，发病机制和临床意义尚不清楚，爆发性黑素细胞痣患者患黑色素瘤的风险尚未被阐明。需要关注激素因素、局部创伤或紫外线/阳光对药物刺激黑素细胞和促进痣活性的影响，建议采取光保护措施。为了排除恶性病变的存在，必须定期随访和皮肤镜检查，并对新出现的病变或最近发生变化的病变进行彻底评估。

卡培他滨作为治疗癌症的重要药物，在出现色素沉着和黑素细胞痣不良反应时，权衡利弊，一般不会停用或减少剂量，除非黑素细胞痣有癌变的倾向[2]。预防卡培他滨诱导色素沉着及黑素细胞痣的方法是尽量减少日晒，采用温水洗浴，使用温性保湿、不添加香料和乙醇、非类固醇类的洗浴和护肤用品；清洁家居和餐具、洗衣时，需戴防水、保护性手套；避免频繁洗手、洗浴；避免接触过冷或过热的物体；避免极端的温度、压力和皮肤的摩擦；穿防护服、戴防护帽以及定期使用防晒霜[22]。激光治疗将来有可能应用于皮肤色素沉着的治疗，但目前仍需要进一步的评估。

卡培他滨是化疗药物中较常引起皮肤色素沉着的一类药物，其潜伏期长、消退缓慢。目前仍未有有效的治疗手段，可通过减少日晒预防。卡培他滨诱导正常和发育不良的黑素细胞痣的生长，以及小细胞性黑素细胞增生。黑素细胞痣发展成为黑色素瘤的风险不定，对出现黑素细胞痣的患者需要定期检查和加强随访，直至消退。对卡培他滨导致的皮肤不良反应，应引起临床医师重视，在使用过程中应加强对患者的宣教并积极做好防护措施。