甲胎蛋白-系统性免疫炎症指数/白蛋白评分对早期肝癌射频消融术后患者的预后评估价值

孟园园，李梦华，梁曦月，郭 鹏，路太英 (郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，并且临床上以原发性肝癌居多，大部分发现时已处于晚期，治疗效果欠佳，死亡率较高。依据WHO的年度预测，到2030年，估计将有100万人死于肝癌[1]。肝癌的发生与很多因素有关，且较为复杂，目前确切的分子机制尚不明确，但有研究表明，黄曲霉素、乙型和丙型肝炎病毒、肝硬化、酒精、性激素等均与肝癌的发病有关[2]。近年来，由于环境水平及生活习惯的影响，肝癌发病率有逐渐增加的趋势，但肝癌发生时早期症状并不明显，只能依靠定期体检，因此多于晚期症状明显时发现，此时已进入中晚期，因肝癌对化疗效果敏感性较差，所以，肝癌的治疗是以局部治疗为主的综合治疗。随着现代人群健康意识的提高，部分早期肝癌的患者可在体检中发现，早诊断、早治疗可明显延长早期肝癌患者的生存期，提高其生活质量，选择适合早期肝癌患者的治疗手段至关重要。

射频消融治疗通过超声引导的方式将电极引入病灶部位，并发射射频波，使肿瘤部位温度升高，从而使肿瘤细胞和组织变性坏死，后经过吸收坏死的肿瘤细胞和组织，使得病灶消失，或处于消融坏死状态，从而达到杀死肿瘤的目的。超声引导具有准确定位的优点，能够准确判断病灶的面积及深度，从而达到减轻周围组织损伤的目的，疗效更佳且损伤更小[3]。然而，有研究发现，与手术切除后的肝癌患者相比，射频消融术后的肝癌患者复发率较高，长期生存较差[4]。因此，临床需要寻找评估射频消融手术临床疗效的临床血液学指标，以尽早预测疗效，从而选择更加适合的治疗手段。

近年来，探究影响早期肝癌射频消融术预后因素相关研究很多，但是没有确切的可以预测患者预后的统一指标。肿瘤患者的营养状况、全身系统性炎症反应及肿瘤免疫微环境三者之间的关系密切相关，均可影响恶性肿瘤患者的预后，多种炎症指标、营养状况、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)均可影响患者预后，但大多为单独预测。为了更全面预测早期肝癌射频消融术的临床疗效，我们找到了一个能同时反映患者营养、炎症、免疫的综合指标：系统性免疫炎症指数/白蛋白(systemic immune inflammation index/albumin，SII/ALB)[5]。既往SII/ALB已被证实可用来预测肺癌患者的预后，尚未见利用SII/ALB预测肝癌射频消融术预后的相关报道。因此，本研究联合AFP与SII/ALB，计算AFP-SII/ALB评分，用于早期肝癌的预后评估，通过联合炎症指标、营养状况、AFP及免疫状况，进一步证实SII/ALB及AFP在评估早期肝癌射频消融术预后中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集郑州大学第一附属医院2019年3月至2020年6月收治的69例经组织学病理活检确诊为早期肝癌的患者。男53例，女16例；年龄30～82岁，中位年龄56岁；肿瘤大小：单个肿瘤最大直径≤3 cm，或有2个肿瘤，且肿瘤最大直径之和≤3 cm。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：1)符合原发性肝癌诊断标准；2)早期初治患者：未经过其他抗肿瘤治疗，包括手术、介入、放化疗及靶向治疗，并可经射频消融术完全消融；3)有详细的临床病理学及随访资料。排除标准：1)合并其他肿瘤、严重全身感染性疾病及免疫系统疾病；2)脾切除；3)严重心脏、肺部及脑血管疾病；4)应用抗菌、抗病毒及免疫相关药物。

1.3 观察指标收集患者术前1周内的空腹静脉血，检测其中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板、ALB、AFP等，计算SII(中性粒细胞×血小板/淋巴细胞)、SII/ALB(中性粒细胞×血小板/淋巴细胞×ALB)、AFP-SII/ALB评分，比较各项指标是否对早期肝癌疾病无进展生存期(progression-free survival PFS)有影响及相互之间的关系。

1.4 各项指标的计算方法及分组应用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线确定SII、SII/ALB的最佳临界值，以200 μg/L作为AFP的最佳临界值，并依据SII、AFP、SII/ALB最佳临界值将患者分为高、低指标组，并联合AFP、SII/ALB最佳临界值将患者分为3组：AFP-SII/ALB评分0分(AFP<200 μg/L且SII/ALB<2.47),1分(AFP≥200 μg/L或SII/ALB≥2.47),2分(AFP≥200 μg/L且SII/ALB≥2.47)。

1.5 随访方法依据郑州大学第一附属医院病历系统、门诊系统及电话进行随访，患者预后主要以PFS(从射频消融时间计算，至出现肿瘤复发或转移的时间)表示，结局事件为患者疾病进展或原发肿瘤相关性死亡。每1.5～2个月记录患者复查情况，包括上腹部计算机断层扫描/肝脏磁共振成像、AFP、血常规及肝功能，直至出现肿瘤复发、转移或死亡，以月为单位计算从射频消融术后至出现肿瘤复发或转移或死亡的时间。

2 结果

2.1 SII、AFP、SII/ALB最佳临界值的确定根据ROC曲线，确定SII、SII/ALB的最佳临界值为93.26、2.47，AFP最佳临界值采用200 ng/mL。SII、SII/ALB和AFP-SII/ALB评分评估患者PFS的AUC分别为0.800(95%CI:0.608～0.992)、0.797(95%CI：0.606～0.988),0.850(95%CI：0.679～1.000)，表明AFP-SII/ALB评分对PFS的诊断价值最高。见图1。

图1 SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB评分对PFS诊断价值的ROC曲线

2.2 患者临床病理特征对SII/ALB的影响患者中性粒细胞、血小板、ALB、SII与SII/ALB有关(Z=4.630，P<0.001；Z=4.250，P<0.001；Z=2.020，P=0.040；Z=5.900，P<0.001)。见表1。

表1 患者临床病理特征对SII/ALB的影响

2.3 AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB评分与PFS的关系高AFP组中位PFS为4个月(95%CI：3.474～7.276个月)，低AFP组中位PFS为9个月(95%CI：8.834～13.100个月)，差异有统计学意义(χ2=10.891，P=0.001)；高SII/ALB组中位PFS为8个月(95%CI：6.594～9.859个月)，低SII/ALB组中位PFS为11个月(95%CI：9.326～18.549个月)，差异有统计学意义(χ2=5.812，P=0.016)； AFP-SII/ALB评分为0分者中位PFS为12个月(95%CI：10.408～20.823个月)，1分者中位PFS为9个月(95%CI：7.226～10.913个月)，2分者中位PFS为4个月(95%CI：2.909～7.245个月)，差异有统计学意义(χ2=15.365，P<0.001)。这表明低AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB评分者可以获得更长的PFS。见图2～4。

图2 不同SII/ALB患者PFS生存曲线比较

2.4 影响PFS的因素分析AFP、SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB评分与患者PFS有关(χ2=9.574，P=0.003；χ2=5.236，P=0.025；χ2=5.753，P=0.019；χ2=13.491，P<0.001)。AFP是影响患者PFS的独立危险因素(P=0.004)。见表2。

表2 影响PFS的因素分析

3 讨论

肝癌分为原发性肝癌及继发性肝癌，其中原发性肝癌占肝癌的绝大多数，且危害极大[6]。随着人们生活方式和饮食水平的变化，肝癌的发病越来越趋向于年轻化，因此寻找一种有效的治疗方法，显得尤为重要。外科手术一直以来是临床治疗早期肝癌公认的首选方法，但对患者的创伤较大，不易恢复，且术后腹腔出血、感染、胸腔积液等的并发症发生率较高，因此，需其他治疗方案弥补手术治疗的不足[7]。

图3 不同AFP患者PFS生存曲线比较

图4 不同AFP-SII/ALB评分患者PFS生存曲线比较

射频消融术属于典型的非手术治疗方式，与传统手术切除相比，射频消融术具有操作简单、创伤小、可重复且对肝功能损伤较小等优势[8-9]。本研究致力于发现影响肝射频消融术临床疗效的相关因子，以指导临床应用。

炎症与恶性肿瘤密切相关[10]，宿主炎症反应与恶性肿瘤进展和患者生存有关[11-12]。更有研究[13-15]指出，机体的炎症反应、营养状况及免疫状况彼此联系，并与肿瘤患者的预后紧紧相关。SII/ALB的计算包括外周血血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数和ALB，是一种基于炎症反应及营养状况的指标，更加全面反映了肿瘤的预后，中性粒细胞可以促进肿瘤组织的浸润、繁殖和转移，并帮助癌细胞逃脱免疫监视[16]。淋巴细胞能释放细胞因子，诱导细胞死亡，进而抑制肿瘤进展。因此，淋巴细胞计数过低会损害宿主的免疫反应并加速肿瘤进展[17-18]。血小板可以通过不同机制与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤细胞存活和转移。相关研究[19-20]指出，血小板升高在恶性肿瘤患者中十分常见，血小板分泌某些生长因子入血，进而促进肿瘤细胞增殖、黏附及转移，产生较强的侵袭力，因而肿瘤患者的血小板升高常预示着预后不良。

良好的营养状况是维持机体正常免疫功能及各组织细胞工作运转的前体，而血清ALB可以最直观反映机体的营养状况，因此，低蛋白血症往往可以提示营养状况差、免疫功能较差，预后较差。人体内ALB主要由肝脏产生，肝功能较差时，ALB水平下降，ALB约占人体内的血清总蛋白含量的50%，主要生理功能是维持机体胶体渗透压稳定及内环境之间的交流。研究[21-22]发现，大多数重症患者经常会出现ALB水平的降低，并且其下降的程度与疾病的严重程度及疾病的预后密切相关。我们通常认为，患者血清ALB降低提示机体处于营养不良的状态，而机体处于营养不良状态时会影响机体的免疫功能，免疫功能的降低影响肿瘤患者的预后，因此机体的营养状况与免疫功能与患者的预后息息相关[23]。ALB作为一项围手术期内反映机体营养的指标，已被证明可以用来预测肝癌患者手术切除术后的长期生存率[24]。此外，研究[25]发现ALB有降低Rb蛋白磷酸化的作用，可以抑制肿瘤细胞增殖，并且对致癌物具有抗氧化的作用。

人类AFP主要由胎儿卵黄囊和肝脏在胚胎发育过程大量合成，在出生后1～1.5 a时间内逐渐下降到10 ng/mL以下，是血清清蛋白家族的一员，其基因受启动子、沉默子、增强子调控，并聚集在4号染色体的长臂上[26]。AFP在胚胎时期大量表达，具有免疫抑制作用，可以保护胎儿免受母体的攻击，但随着胎儿的长大，AFP逐渐下降，但当肝癌发生时，肝细胞在一定条件下去极化，向原始化细胞转化，重新产生大量AFP，而且肝细胞原始化程度越高，AFP水平就越高，因此，AFP是晚期肝癌的血清学特异性指标[27]。如果将AFP临界设置为400 ng/mL将会有很多早期肝癌出现漏诊情况，从而错过早期发现、诊断、治疗的时机[28]，故将AFP临界值规定200 ng/mL，在本研究中，SII、AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB评分为影响早期肝癌射频消融术后PFS的因素，AFP为影响PFS的独立危险因素。本研究ROC曲线结果亦提示，AFP-SII/ALB评分对PFS的诊断价值更高。因此，将SII/ALB与AFP联合将会更准确反映患者术后的PFS。

本研究结果表明，术前中性粒细胞绝对值、血小板、ALB、SII的数值可以影响SII/ALB，AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB评分越低，PFS越长。AFP-SII/ALB评分中各项指标简单易测，计算方便且经济成本较低，对早期肝癌射频消融术后临床疗效评估的意义重大，但本研究样本量较小，随访时间较短，AFP-SII/ALB评分在评估早期肝癌射频消融术后的应用价值需进一步研究证实。