晚期卵巢癌患者术后一线化疗结束后应用奥拉帕利维持治疗的临床效果观察

赵 微，李爱军 (郑州大学第一附属医院妇产科，河南 郑州 450052)

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。据统计，我国每年有约5.2万新发的卵巢癌，超过一半的生存结局为死亡[1]，发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%[2]。由于早期并没有特异性的症状和筛查手段，超过70%的患者发现即为晚期。最常见病理类型为上皮性卵巢癌，治疗基于肿瘤细胞减灭术和含铂的联合化疗[3]。但卵巢癌的恶性程度非常高，绝大多数患者在3 a内复发，复发性卵巢癌治疗难度高，多次复发后，铂类药物耐性逐渐增强，疾病无进展生存时间(progression free survival，PFS)缩短，患者的生存和生活质量受到相当程度冲击破坏[4]。因此，寻求一种新的治疗模式延长患者PFS，降低卵巢癌复发和耐药的发生是相当重要的。而维持治疗在各种肿瘤中均已取得好的疗效[5]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP ribose polymerase inhibitor, PARPi)是用于晚期卵巢癌患者维持治疗的新型药物，奥拉帕利已被批准用于乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线维持治疗[6]。本研究旨在探讨奥拉帕利在一线化疗结束后的晚期卵巢癌维持治疗中，针对不同的BRCA基因状态其临床效果、安全性评价，使其在临床上发挥更大作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取郑州大学第一附属医院妇科2018年5月至2021年11月收治的晚期卵巢癌患者83例。根据患者是否应用奥拉帕利单药作为术后一线化疗结束后8周内开始维持治疗进行分组，将以奥拉帕利单药为维持治疗的患者作为维持治疗组，其中BRCA基因突变的患者为维持治疗1组、BRCA基因无突变患者为维持治疗2组，将一线治疗后未行维持治疗或其他联合治疗的患者作为对照组，其中BRCA基因突变的患者为对照1组，BRCA基因无突变的患者为对照2组。本研究经医院伦理委员会的审核批准，且所有患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均经一线治疗(以铂类为基础的联合化疗方案)后，经评估达到临床完全缓解或部分缓解，维持治疗组患者在化疗结束8周内开始口服奥拉帕利片(150 mg/片)作为维持治疗，剂量为300 mg/次，2次/d持续用药，对照组患者除因化疗不良反应对症用药外无其他特殊药物处理。

1.3 纳入标准年龄18～70岁；非妊娠、哺乳期女性；术后病理诊断为Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌，在化疗后达到完全缓解或部分缓解；未采用其他抗肿瘤靶向药物；骨髓储备功能良好；脏器功能良好；签订知情同意书。

1.4 排除标准联合使用其他相关抗肿瘤靶向药物；对药物过敏；有严重的肝肾疾病；凝血功能异常；高血压失控；有精神病史无法配合；

1.5 观察指标建立患者随访档案，记录患者血常规、肿瘤标志物水平、肝功能、肾功能、影像学检查结果、不良反应发生情况，观察结点为PFS。

2 结果

2.1 2组患者基本资料比较最终入组83例患者根据是否给予维持治疗分为2组。2组患者基本资料比较见表1。

表1 2组患者基本资料比较 n(%)

2.2 2组患者生存比较随访分析截至2021年11月1日，维持治疗组中位PFS为17个月，26.8%到达随访结点；对照组中位PFS为12个月，97.6%到达随访结点。以奥拉帕利为维持治疗的维持治疗组中位PFS显著长于对照组，差异有统计学意义(χ2=44.431，P<0.001)。见图1。

图1 2组患者PFS生存曲线比较

2.3 BRCA基因突变状态对患者生存的影响维持治疗1组BRCA基因突变患者的中位PFS为14个月，24.0%到达随访结点；维持治疗2组BRCA基因无突变患者中位PFS为13个月，31.3%到达随访结点。维持治疗1组患者中位PFS长于维持治疗2组，但差异无统计学意义(χ2=0.261，P=0.723)。这提示奥拉帕利一线维持治疗的BRCA基因突变状态具体获益程度有待PFS进一步随访数据证实。见图2。

图2 以复发为终点的Kaplan-Meler曲线

维持治疗2组中BRCA基因无突变患者中位PFS为13个月，37.5%到达随访结点；对照2组中BRCA基因无突变患者中位PFS为9个月，100.0%到达随访结点。维持治疗2组患者中位PFS长于对照2组，差异有统计学意义(χ2=18.083，P<0.001)。这提示奥拉帕利应用于完成一线化疗晚期卵巢癌患者的维持治疗能显著延长其PFS，即便BRCA基因处于无突变状态，患者应用奥拉帕利维持治疗也仍然有所获益。见图3。

图3 以复发为终点的Kaplan-Meler曲线

2.4 维持治疗的不良反应发生情况随访期间应用奥拉帕利患者中仅有3例因不良反应减量或中断，未发现因不良反应停止用药患者和治疗性死亡患者。最常见不良反应为疲劳、恶心呕吐等胃肠道反应以及骨髓抑制等，且大部分不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度，经对症治疗后好转。见表2。

表2 维持治疗的不良反应发生情况 n(%)

3 讨论

近年来，靶向治疗及维持治疗受到了越来越多的关注。随着病情的进展，晚期卵巢癌患者的治疗模式从以往的“治疗-待复发-复发-再治疗”转变为主动维持治疗，延长患者的生存时间，达到了减少卵巢癌的复发和抗药性发生的目的。在现有的多个研究中，分子靶向药物用于治疗卵巢癌患者，无铂间期和无化疗间期被延长，可以尽可能改善患者的治疗效果。目前，国际已经上市的PARPi均具有相似的疗效，但有不同的不良反应[7-8]。奥拉帕利为我国首个上市的PARPi，其作用机制是在肿瘤细胞DNA的单链断裂点捕获PARP，从而阻止单点断裂的修复，并伴随着双链的破坏发生，促进肿瘤细胞的凋亡[9-10]。现已作为铂敏感复发性卵巢癌的二线单药维持治疗被多个指南推荐，临床研究证实无论BRCA的突变状态如何，奥拉帕利作为铂敏感复发性卵巢癌患者有效含铂化疗后二线维持治疗取得较好疗效，同时兼具很好的安全性[11]。最新指南推荐其作为一线维持治疗用于BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者[12-13]。值得关注的是，现有很多研究[14-16]表明，PARPi在所有晚期卵巢癌患者(无论BRCA基因是否突变)的一线维持治疗中都取得了一定成果，但需更多的数据和研究进一步确认。本研究通过对经过一线治疗后达到完全缓解或部分缓解，并继续应用奥拉帕利进行维持治疗的晚期卵巢癌患者随访观察，与无维持治疗患者的对照，进一步探讨和验证在我国患者人群中，不同的BRCA基因状态下，以奥拉帕利为维持治疗的获益是否有差异，进一步指导临床用药。至随访截止时间，与无维持治疗相比，在规范化疗后使用奥拉帕利单药作为维持治疗的晚期卵巢癌患者的确有更长的生存获益，这与既往研究结果一致。值得注意的是，即使患者BRCA基因处于无突变状态，也能较单纯观察获得更长的PFS。药物安全性方面，尽管治疗持续时间长，本研究中奥拉帕利的不良反应并没有显著的增加，较少见造成减量或停药的不良事件发生，患者生活质量未受到明显影响，这说明奥拉帕利在晚期卵巢癌患者维持治疗中的安全性是可接受的。

随着卵巢癌治疗模式的转变，肿瘤的易感基因检查使患者个体化治疗获得了巨大受益。基因突变的卵巢癌约占25%，其中大部分是由BRCA1和BRCA2的遗传基因变异引起的，另外一小部分是由BRCA 1/2以外的基因变异引起的[17]。临床研究[18]也证实BRCA突变状态对靶向药物有不同程度的反应率，即使BRCA基因处于无突变状态，其他易感基因也对靶向药物有不同反应率。由于目前国内的相关基因检测手段等尚未成熟，因此无法明确本研究中患者是否具有其他相关的易感基因。对于无BRCA基因突变患者是否能长期受益，还需要后期的研究，但目前并没有证据表明奥利帕利长期应用会对生存期产生不利影响。PARPi改变了卵巢癌的病程，其在晚期卵巢癌患者一线化疗后的维持治疗中显现出了极大临床获益。

随着奥拉帕利在卵巢癌中的应用，未来可能将卵巢癌变为可控可管理的一种慢性病。同时，在宫颈癌、子宫肉瘤、子宫内膜癌等其他妇科肿瘤中的作用也逐渐被发掘出来[19]。随着奥拉帕利应用越来越广泛，其耐药问题及药物联合应用等引起了关注，奥拉帕利的适应证探讨及深入研究将会为妇科肿瘤的治疗结局带来新的可能性。