偏头痛患者基于体素形态学与功能连接分析

王迎双，王雅娟，肖哲曼

偏头痛为临床常见的CNS疾病之一，在神经科疾病负担中排名第二[1]，严重影响患者的工作和生活[2-3]。其病理生理机制比较复杂，中枢及外周神经系统都可能参与其中[4]。越来越多的研究[5]利用先进的神经影像学技术，从多个角度揭示偏头痛患者潜在的大脑结构和功能变化，为深入了解疾病提供了更加广阔的视角。有研究[6]表明，偏头痛患者认知功能受到损害，且易与抑郁、焦虑共病。基于体素的形态学测量(VBM)分析法[7]为分析脑灰质体积变化的常用方法，而功能连接分析(FC)常用来分析不同脑区之间的功能连接强度变化，本研究从探求偏头痛患者脑灰质体积异常出发，结合功能MRI及认知量表、情绪量表，综合分析偏头痛患者颅内可能发生的脑灰质体积异常改变及该异常部位脑功能连接变化，并探讨其与临床变量及量表评分之间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 系2018—2019年就诊于本院的偏头痛患者33例，均符合国际头痛疾病分类诊断标准第3版(ICHD-3)的偏头痛诊断标准，且无药物及酒精滥用史。病程(7.79±6.93)年，发作频率(2.41±1.84)次/月，视觉模拟评分法(7.06±1.46)分。纳入性别、年龄及教育程度相匹配的同期体检健康者27名为正常对照组，均无头痛病史及头痛家族史。所有被试者均为右利手，无严重全身系统性疾病，并经MRI证实无明显颅脑结构性病变。

1.2 方法

1.2.1 临床资料的收集 于就诊及体检当日收集被试的一般临床资料，包括性别、年龄、教育程度及左/右利手。头痛患者需填写头痛情况问卷，主要包括头痛总病程、发作频率、每次头痛发作持续时间、头痛程度等，头痛程度通过视觉模拟评分法(1～10分)来评估。于MRI检查前1 h采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估认知功能，采用焦虑自评表(SAS)及抑郁自评量表(SDS)评估入组者的焦虑、抑郁水平。

1.2.2 MRI检查 头痛组于头痛发作间期，健康对照组于体检当日通过3.0 T MRI成像系统(美国通用电器公司)获取被试者的高分辨T1结构相及功能相数据。提前告知受试者在扫描过程中闭眼，不做复杂思维活动，保持头部固定。结构相采集参数：重复时间(TR)7.8 ms，回波时间(TE)3.0 ms，视野范围(FOV)240×240 mm，翻转角7°，矩阵256×256，层厚1.0 mm，共采集184层；功能相采集参数：TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 220×220 mm，翻转角90°，矩阵64×64，层厚4 mm，隔层扫描，共采集31层，时间点240个。

所有影像学数据均在MatlabR 2014b平台环境下进行处理，统计结果图采用GRF校正，体素水平P<0.001且簇水平P<0.05视为有统计学差异。(1)结构相数据分析处理：运用SPM 12软件查看并调整被试者图像，使其与标准模板方向一致，再利用VBM 8软件将图像分割为白质、灰质、脑积液，并变换到标准空间。对所有灰质图像进行平滑处理(半高全宽为8 mm)，最后进行双样本t检验。考虑到焦虑或抑郁对颅脑的影响，加入SAS及SDS为协变量，到得到组间灰质体积差异图，将差异有统计学意义的脑区分别作为感兴趣区，以进行后续的功能连接分析。(2)功能相数据分析处理：通过DPABI软件[8]完成所有被试的预处理，包括转换格式、去除前10个不稳定的时间点、时间层校正、头动校正、回归协变量、空间标准化、空间平滑(半高全宽为6 mm)及低频滤波，头动阈值限定为3 mm、3°。据此排除偏头痛组2例，健康对照组1名。将以上述步骤产生感兴趣区作为种子点，进行种子点与全脑间的功能连接分析，组间比较采用双样本t检验，以灰质总体积、SAS及SDS作为协变量，得到功能连接差异图。

2 结 果

2.1 偏头痛组及健康对照组一般临床资料的比较 见表1。偏头痛组与健康对照组年龄、性别、受教育年限差异无统计学意义(均P>0.05)。与健康对照组比较，偏头痛组SAS、SDS评分显著升高，MoCA评分显著降低(均P<0.05)。

表1 偏头痛组及健康对照组一般临床资料的比较[±s，例(%)]

表1 偏头痛组及健康对照组一般临床资料的比较[±s，例(%)]

组别例数年龄(岁)男性受教育年限(年)MoCA评分(分)SAS(分)SDS(分)偏头痛组3331.42±9.667(21.21)12.49±5.1726.50±1.7935.24±8.2631.89±7.80健康对照组2735.56±10.4910(37.04)13.30±4.0928.05±1.9324.95±4.4425.90±5.17χ2/t值-1.591.83-0.66-2.655.823.41P值0.1180.1760.5100.0110.0000.001

2.2 偏头痛组及健康对照组VBM结果的比较 见图1、表2。与健康对照组比较，偏头痛组左侧枕中回及左侧距状裂周围皮质灰质体积显著增大(GRF校正，体素水平P<0.001，簇水平P<0.05)。

图1 VBM分析结果 红色表示灰质体积增加，图的左侧即为大脑左侧。与健康对照组相比，偏头痛组左侧枕中回及左侧距状裂周围皮质灰质体积增加。Occipital_Mid_L代表左侧枕中回；Calcarine_L代表左侧距状裂周围皮质

表2 VBM分析差异团块报告

2.3 偏头痛组及健康对照组功能连接的比较 以左侧枕中回及左侧距状裂周围皮质作为感兴趣区与全脑的功能连接进行分析发现，偏头痛组左侧枕中回与多个脑区功能连接降低(图2)(GRF校正，体素水平P<0.001，簇水平P<0.05)，主要包括3个差异团块，涵盖双侧脑岛、双侧颞上回、右侧缘上回、右侧中央后回、右侧额下回等脑区(表3)。对偏头痛组及健康对照组左侧距状裂周围皮质与全脑功能连接进行分析发现，经过GRF校正，无体素存留，表明两组间左侧距状裂周围皮质与全脑其他区域功能连接差异无统计学意义(GRF校正，体素水平P>0.001，簇水平P>0.05)。

图2 左侧枕中回与全脑功能连接分析 蓝色表示功能连接降低，图的左侧即为大脑左侧。与健康对照组相比，偏头痛组左侧枕中回与双侧脑岛、双侧颞上回、右侧缘上回、右侧中央后回、右侧额下回等脑区功能连接降低(经GRF校正，体素水平P<0.001，簇水平P<0.05)

表3 左侧枕中回与全脑功能连接分析差异团块报告

2.4 相关性分析 偏头痛组两个差异脑区的灰质体积值与病程、发作频率、头痛评分、MoCA、SAS及SDS评分均无相关性(均P>0.05)。

3 讨 论

偏头痛是临床常见的头痛之一，反复发作，且易与焦虑、抑郁共病，严重降低患者的生活质量。有影像学证据[5]表明，偏头痛患者颅内可能存在多种异常，包括脑白质改变、无症状梗死样病变、灰白质体积改变、功能连接异常以及能量代谢异常等，证实偏头痛不仅仅是一种功能性疾病。不仅如此，偏头痛对认知功能造成的影响也受到广泛关注。本研究首次结合量表评分、基于结构的形态学分析及功能连接分析，综合探讨偏头痛患者颅内结构与功能变化，以及与临床量表评分之间的关系。

本研究结果显示，偏头痛组MoCA评分显著低于健康对照组，表明偏头痛患者在发作间期存在一定程度的认知功能损害。有综述[9-10]指出，偏头痛在发作期认知功能受损结论比较统一，而在发作间期认知功能是否受损尚无定论，但大多数研究倾向于偏头痛患者发作间期也存在认知功能障碍。此外，偏头痛患者常常合并焦虑、抑郁症状。本研究通过量表评估也发现，偏头痛组SAS、SDS评分均显著高于健康对照组。虽然焦虑、抑郁本身也可影响认知功能，但目前学者们[9]普遍认为，偏头痛患者存在的认知功能障碍不能单纯由共病因素(如睡眠障碍、焦虑、抑郁)所解释。

VBM分析结果显示，偏头痛患者左侧枕中回及左侧距状裂周围皮质灰质体积较健康对照组增加。需要注意的是，目前针对偏头痛VBM的研究结果多不一致，如Bonanno等[11]研究发现偏头痛患者的额叶和颞叶以及小脑的灰质体积显著降低，而Neeb等[12]发现慢性偏头痛患者杏仁核和壳核体积增加。尽管偏头痛患者视觉皮质异常在功能MRI相关研究中被广泛报道，但针对其枕叶皮质灰质体积变化的研究却少见。比较明确的是，偏头痛与视觉皮质关系紧密，在临床上超过90%的偏头痛患者有畏光症状，且超过90%诊断为先兆偏头痛的患者有视觉先兆症状[13]。既往研究[14]发现，不管是先兆偏头痛还是无先兆偏头痛，其视觉皮质的厚度均较健康对照组增加，推测可能存在局灶性发育不良导致的胶质反应性增生，亦或是皮质兴奋性变化反复刺激产生的结果。本研究亦发现了偏头痛患者左侧枕区灰质体积增加，与既往相关研究观点相呼应。

目前研究尚未明确大脑灰质体积变化与功能连接变化之间存在必然的联系，既往部分研究结果提示大脑灰质体积减少的脑区与其他脑区的功能连接往往会增强[13]，而体积增加的脑区与其他脑区的功能连接常会降低[14]，与本研究变化趋势较为一致，推测可能为疾病不同的进展过程中，大脑出现的一种适应性改变，但其具体内在相关性有待进一步研究证实。本研究发现，偏头痛患者左侧枕中回与多个脑区功能连接降低，主要包括双侧脑岛、双侧颞上回、右侧缘上回、右侧中央后回、右侧额下回等脑区，涉及的区域多与认知功能及疼痛处理有复杂密切的关系，一定程度上解释了偏头痛患者存在的认知受损和感觉传导通路异常。在进一步的相关分析中并未发现偏头痛患者灰质体积变化与疾病病程、发作频率及量表评分的相关性，这与之前的研究[15]结果相一致，推测可能是人群疾病敏感性不同、样本量过小、病史资料存在回忆偏倚等综合因素所致。

综上，本研究结合了形态学分析、功能连接分析以及认知量表、情绪量表来综合评估偏头痛可能给患者造成的损害发现，偏头痛患者认知功能轻度下降，焦虑与抑郁水平均高于健康对照组。偏头痛发作对患者脑部灰质体积和功能连接都造成了影响，灰质体积变化脑区主要集中于左侧枕叶，包括左侧枕中回及左侧距状裂周围皮质，表现为灰质体积较健康对照组增加，而左侧枕中回与大脑多个重要脑区的功能连接降低，提示偏头痛反复发作造成患者枕叶视觉区域结构性改变及与其他脑区的功能连接异常。但本试验为横断面研究，无法纵向观察到偏头痛对患者大脑的动态影响。此外，本研究样本量较少，也未将先兆偏头痛和无先兆偏头痛分开进行亚组分析，未来还需更全面的试验设计，开展更大样本量的研究。