HBV⁃ACLF侵袭性肺真菌感染的临床特征及预后危险因素

李玄丹 李材忠 唐咏婕 蔡潇阳 王生成

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关慢加急性肝衰竭（HBV associated acute on chronic liv⁃er failure，HBV⁃ACLF）感染是我国常见的肝衰竭类型之一［1⁃2］。研究表明，HBV⁃ACLF 患者病情凶险，患者病死率极高，且患者往往存在免疫功能紊乱、肠道微生态失衡等临床特点，加之长期使用抗生素进行抗感染治疗，导致院内真菌感染率有所上升［3⁃5］。侵袭性肺真菌感染起病隐匿，无典型临床特征，且临床上缺乏快速、有效的诊断方法，在各类真菌感染中病死率最高［6⁃7］。本研究将探讨HBV⁃ACLF 患者侵袭性肺真菌感染的临床特征及影响预后的危险因素，旨在为临床医师及时采用有效控制措施，预防感染，改善患者预后提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2015年1月至2020年1月儋州市人民医院收治的247 例HBV⁃ACLF 患者为研究对象，根据患者是否发生院内侵袭性肺真菌感染分为非感染组（n=184）和感染组（n=63）。感染标准参考2006年我国制定的侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）［8］。本研究通过医院伦理委员会批准，伦理批准号为2014012。

纳入标准：①符合《肝衰竭诊疗指南（2012年版）》中HBV⁃ACLF 诊断标准［9］；②年龄≥18 岁；③患者及其家属知情且同意。排除标准：①HBV感染以外的其他肝疾病所致的ACLF；②合并其他严重疾病者；③妊娠期或哺乳期者；④近3 个月内使用免疫抑制剂治疗者；⑤既往有肝移植病史者；⑥依从性差者。

1.2 病原菌鉴定

本研究侵袭性肺真菌病患者均为临床诊断，满足宿主因素、临床特征及微生物学检查，即合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2 次分离到同种真菌或血清1⁃3⁃β⁃D 葡聚糖抗原检测（G 试验）连续2 次阳性或血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM 试验）连续2 次阳性。合格样本经常规培养18～24 h 后，利用VITEK 2 Compact 全自动细菌鉴定及药敏系统（BioMérieux，法国）对细菌菌株进行鉴定分析，利用显色培养基（Chromagar，法国）、真菌鉴定卡（BioMérieux，法国）对真菌菌株进行鉴定分析。质控菌属为白色念珠菌（ATCC10231），质控菌均购于中国疾病预防控制中心实验室。

1.3 观察指标

收集所有研究对象一般资料及临床资料，包括性别、年龄、是否长期使用广谱抗菌药（时间≥4 周）、是否有侵入性操作、住院天数、国际标准化比值（In⁃ternational Normalized Ratio，INR）、终末期肝模型（End⁃Stage Liver Model Score，MELD）评分、血小板值（Platelet value，PLT）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine amino⁃transferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspar⁃tate aminotransferase，AST）、总胆红素（total biliru⁃bin，TBIL）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、空腹血糖（fasting blood sugar，FBG）、白蛋白（albumin，Alb）水平等。

对感染组患者随访1年，随访截止2021年1月。根据是否存活分为存活组和死亡组，采用单因素及多因素Logistic回归分析影响患者预后的危险因素。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0 软件进行数据收集和统计分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验。计数资料采用n（%）表示，比较采用χ2检验。对单因素分析具有统计学差异的指标进一步通过多元Logistic 回归分析。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌分布情况

63 例患者共分离71 株菌株，其中以白色念珠菌（45.07%）、曲霉菌（23.94%）为主。见表1。

表1 病原菌分布情况Table 1 Distribution of pathogenic bacteria

2.2 感染组与非感染组一般资料及临床资料比较

感染组与非感染组在是否长期使用广谱抗菌药物、是否有侵入性操作、住院天数、MELD 评分、WBC、ALT 及TBIL 水平比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 感染组与非感染组一般资料及临床资料比较［（±s），n（%）］Table 2 Comparison of general data and clinical data between infection group and non⁃infection group［（±s），n（%）］

表2 感染组与非感染组一般资料及临床资料比较［（±s），n（%）］Table 2 Comparison of general data and clinical data between infection group and non⁃infection group［（±s），n（%）］

指标性别年龄（岁）长期使用广谱抗菌药物（例）侵入性操作（例）住院天数（d）INR MELD 评分（分）PLT（×109/L）WBC（×109/L）PT（s）TC（mmol/L）FBG（mmol/L）Alb（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）男（例）女（例）非感染组（n=184）101（54.89%）83（45.11%）52.9±8.1 56（30.43%）54（29.35%）38.42±8.83 3.01±1.92 29.14±8.15 109.46±22.18 11.32±2.27 24.71±3.39 2.64±0.57 5.49±0.63 29.47±4.29 118.07±42.21 154.76±39.84 334.29±89.06感染组（n=63）38（60.32%）25（39.68%）53.4±7.5 49（77.78%）44（69.84%）52.19±9.06 3.17±1.84 35.87±7.02 111.46±21.48 15.94±2.92 24.56±3.02 2.58±0.61 5.54±0.59 29.21±5.33 159.62±47.73 158.09±40.46 497.38±114.22 t/χ2值0.562 0.431 43.042 32.152 10.613 0.577 5.851 0.623 11.431 0.311 0.708 0.552 0.351 6.518 0.571 10.311 P 值0.454 0.667<0.001<0.001<0.001 0.565＜0.001 0.534<0.001 0.756 0.479 0.581 0.727<0.001 0.569<0.001

2.3 影响患者发生侵袭性肺真菌感染的独立危险因素

对单因素分析具有统计学差异指标进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，长期使用广谱抗生素、有侵入性操作、MELD 评分≥29.14 以及TBIL ≥334.29 μmol/L 是影响患者发生侵袭性肺真菌感染的危险因素。见表3。

表3 Logistic 回归法分析影响患者发生侵袭性肺真菌感染的危险因素结果Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for invasive pulmonary fungal infection in patients

2.4 存活组和死亡组一般资料比较

随访一年，共23 例患者死亡。单因素分析结果显示，存活组和死亡组在是否、是否有侵入性操作、MELD 评分、WBC 及TBIL 水平比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 存活组和死亡组一般资料比较［（±s），n（%）］Table 4 Comparison of general data between survival group and death group［（±s），n（%）］

表4 存活组和死亡组一般资料比较［（±s），n（%）］Table 4 Comparison of general data between survival group and death group［（±s），n（%）］

指标性别年龄（岁）长期使用广谱抗菌药物（例）侵入性操作（例）住院天数（d）INR MELD 评分（分）PLT（×109/L）WBC（×109/L）PT（s）TC（mmol/L）FBG（mmol/L）Alb（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）男（例）女（例）存活组（n=40）24（60.00%）16（40.00%）53.2±6.8 29（72.50%）23（57.50%）52.09±8.17 3.10±1.75 33.42±3.38 111.19±21.12 14.89±1.06 24.45±2.98 2.50±0.57 5.49±0.51 29.09±5.01 159.24±46.15 157.87±39.11 471.09±67.22死亡组（n=23）14（60.87%）9（39.13%）53.7±5.5 20（86.96%）21（91.30%）52.36±8.64 3.29±1.76 40.13±2.25 111.93±21.14 17.77±0.64 24.75±2.31 2.72±0.42 5.63±0.42 29.42±5.17 160.28±45.14 158.47±38.56 543.10±54.72 t/χ2值0.005 0.301 1.766 7.993 0.124 0.414 9.436 0.134 13.443 0.416 1.614 1.116 0.249 0.087 0.059 4.368 P 值0.946 0.765 0.184 0.005 0.902 0.681<0.001 0.894<0.001 0.679 0.112 0.269 0.804 0.931 0.953<0.001

2.5 患者预后的危险因素

对单因素比较具有统计学差异指标进行Logistic 回归分析，结果显示，有侵入性操作、MELD 评分≥32.06 以及TBIL≥471.09 μmol/L 是影响患者预后的独立危险因素。见表5。

表5 Logistic 回归法分析影响患者预后的危险因素结果Table 5 Logistic regression analysis of risk factors affecting the prognosis of patients

3 讨论

肝衰竭是临床上较为严重的肝病症候群，可在短时间内急剧恶化，且并发症多，病死率高［10⁃11］。ACLF 是肝衰竭最常见的类型之一，主要由HBV 感染所致，目前临床上尚缺乏有效的治疗措施，因此积极预防HBV⁃ACLF 发生具有重要的临床意义。正常生理条件下，肝系统可清除体内血液循环中的内毒素以及微生物，而当肝衰竭时，机体肝细胞坏死，肝内单核细胞、巨噬细胞结构功能受损，肝解毒功能下降，机体免疫功能紊乱，最终导致肠道菌群易通过门脉系统进入血流导致全身性感染［12⁃13］。本研究纳入的63 例侵袭性肺真菌感染患者中，共分离71 株菌株，其中以白色念珠菌为主（45.07%），这与既往研究结果较为一致［13］。这也提示在临床上，需及时关注患者病情进展，并根据不同真菌感染采取对应的临床措施。

多因素Logistic 回归分析结果显示，长期使用广谱抗生素、有侵入性操作、MELD 评分≥29.14 以及TBIL≥334.29 μmol/L 是影响患者发生侵袭性肺真菌感染的独立危险因素。既往研究发现，由于HBV⁃ACLF 患者住院时间较长，往往需要腹腔诊断性穿刺、深静脉置管等侵入性操作，这将导致患者皮肤黏膜的屏障功能受损。此外，侵入性操作还可导致定植于皮肤的致病菌进入体内，从而增加了感染的风险。而长期使用抗生素则易导致机体正常菌群失调，并可增加耐药性菌株产生的风险［14］。MELD 评分系统为作为评估终末期肝系统的评分指标之一，其分值越高往往代表患者病情越严重，更易发生感染。此外，还有研究表明，当ACLF 患者发生感染时，会导致肝损伤进一步加重，引起血清TBIL 水平升高，而升高的TBIL 则会进一步加重患者病情，导致恶性循环［15］。因此，在临床治疗过程中，需及时关注HBV⁃ACLF 患者是否存在长期使用广谱抗生素、有侵入性操作、MELD 评分较高、TBIL 水平呈过表达等特征，而对于有类特征患者，需及时采取有效的防控措施，以防止感染的发生。

本文研究还探讨了影响HBV⁃ACLF 合并侵袭性肺真菌感染患者预后的因素。既往已有研究证实，有侵入性操作和TBIL 水平是肝衰竭患者预后的独立危险因素［16］，这与本研究结果较为一致。而对于MELD 评分过高患者则提示患者病情较为严重，患者病死率更高。因此，对于HBV⁃ACLF 合并侵袭性肺真菌感染患者，具有侵入性操作、MELD 评分、TBIL 水平过高特征时需及时关注预后，进行更加精细的治疗和护理，以降低患者的不良预后率。

综上所述，HBV⁃ACLF 侵袭性肺真菌感染患者主要以白色念珠菌感染为主。对于具有侵入性操作、MELD 评分、TBIL 水平过高的HBV⁃ACLF侵袭性肺真菌感染患者需及时关注预后。同时，本研究也存在以下不足：①研究纳入样本来源单中心，导致样本量过小；②未进一步分析细菌性感染患者与真菌性感染患者上述指标差异性。因此，仍需后续研究加以探讨。