慢性肾脏病病人血镁水平与心脏瓣膜钙化的关系探讨

陈晓玲，郑茗丹，向 玥

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已成为全球性的公共健康问题，近年来发病率逐年升高，全球一般人群CKD患病率为14.3%，我国18岁以上人群CKD患病率为10.08%[1-2]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是CKD病人的主要死因，约占终末期肾脏病病人全因死亡率的40%[3]，其中心脏瓣膜钙化(cardiac valve calcification，CVC)认为与CVD风险增加有关[4]，随着年龄增长该病发病率增加。有研究表明CKD 1～5期均可发生CVC，发生率随肾功能降低而升高[5]。CKD病人CVC发病机制涉及机械刺激、氧化应激、炎症和电解质紊乱等多方面，年龄、高磷血症、炎症、透析时间和血脂异常等是CKD病人发生CVC的常见因素[6]。镁是人体含量第4位丰富的阳离子，通过分泌、骨骼、肌肉、神经核细胞信使系统参与体内重要的生理功能[7]。相关研究表明，低血镁水平与2型糖尿病[8]、高血压[9]和CVD[10]病死率密切相关。相关研究表明，低镁水平涉及血管钙化过程[11]和血管僵硬[12]，适量的血镁水平可抑制体外磷酸盐诱导的血管钙化[13]。目前关于血镁对CKD病人CVC的研究主要集中在体外动物实验和接受血液透析或腹膜透析的病人，不同研究采用不同浓度钙、镁透析液，不能真实反映CKD病人血镁水平与心脏瓣膜钙化的关系。本研究分析CKD病人血镁水平与心脏瓣膜钙化的关系，为临床CKD病人CVC的预防和治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年8月—2020年8月于我院肾脏科门诊及住院治疗的CKD非透析病人232例。CKD诊断标准参照美国国家肾病基金会肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI)工作组发布的CKD指南[14]，应用慢性肾脏病流行病学合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，根据结果将CKD病人分为1～5期。纳入标准：确诊为CKD，病人年龄>18岁；CKD病史≥6个月。排除标准：合并急性肾损伤或慢性肾脏衰竭急性加重；合并恶性肿瘤；存在心脑血管疾病；合并急性感染；存在外周血管疾病或心脏瓣膜病等。

1.2 临床资料及实验室指标 记录病人性别、年龄、原发病、CKD病史、服药史等临床资料。所有病人禁食8～10 h后，于清晨抽取空腹静脉血8 mL，4 000 r/min，离心10 min后收集血清样本。采用日立自动生化分析仪检测血钙、血镁、血磷、血清清蛋白(albumin，ALB)、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)等；采用化学发光法检测血清甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平；采用化学发光法检测1，25-羟维生素D3[1，25-hydroxy vitamin D3，1，25-(OH)-VitD3]水平。

1.3 分组标准 依据血镁水平分为低血镁组(血镁≤0.75 mmol/L)、中血镁组(血镁0.76～1.02 mmol/L)和高血镁组(血镁≥1.03 mmol/L)。

1.4 CKD病人CVC评估 本研究由专业心脏彩超师采用心脏彩超仪(飞利浦EPIQC)评估CKD病人CVC情况。CVC定义为主动脉瓣膜或二尖瓣瓣膜出现1个或多个>1 mm的强回声折射。根据CVC钙化面积分为轻度瓣膜钙化(1个孤立的区域钙化)、中度钙化(多个区域钙化)和重度钙化(钙化广泛且弥漫)，根据结果将CKD病人分为钙化组和非钙化组。

1.5 训练集与测试集分组 纳入的232例CKD病人采用计算机产生随机数法以3∶1比例分为训练集组(174例)和测试集组(58例)，分别用于构建CVC预测模型和验证模型。两组男性、年龄、体质指数(body mass index，BMI)和CVC比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 训练集组与测试集组CKD病人一般资料比较

2 结 果

2.1 钙化组和非钙化组临床资料比较 与非钙化组比较，钙化组CKD病程及CKD分期更高，差异有统计学意义(P<0.05)。校准年龄后，钙化组血清磷、ALP含量、iPTH含量高于非钙化组，血清镁、Scr及BUN含量低于非钙化组(P<0.05)。详见表2。

表2 钙化组和非钙化组临床资料比较

2.2 血镁水平与CVC程度的相关性分析 轻度钙化CKD病人血镁水平为(0.97±0.13)mmol/L，中度钙化为(0.79±0.16)mmol/L，重度钙化为(0.63±0.27)mmol/L。采用Spearman对CKD病人血镁与不同程度CVC进行相关性分析，结果显示，血镁水平与不同CVC程度呈负相关(r=-0.743，P<0.05)。

2.3 CKD病人发生CVC的影响因素分析 建立多元Logistic回归模型，以CKD病人是否发生CVC为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量进行多因素回归分析。结果显示，CKD病程越长、CKD分期越高、低血镁、高血磷水平是病人发生CVC的独立危险因素。详见表3。

表3 CKD病人发生CVC的影响因素分析

2.4 血镁水平与CKD病人发生CVC的关系 以高血镁组(血镁≥1.03 mmol/L)为对照，分别采用4个模型进行Cox回归模型分析。结果显示，4个模型中低血镁组CVC风险均高于其他血镁水平组，其中模型4低血镁组CVC风险是高血镁组的2.852倍[HR=2.852，95%CI(1.325，6.432)，P=0.005]。详见表4。

表4 血清镁与CKD病人发生CVC的关系

2.5 构建CKD病人发生CVC的预测模型 采用Logistic分析中CKD病人发生CVC的独立危险因素构建CKD病人CVC的预测模型，详见表5。该模型受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.750[95%CI(0.822，0.965)]，详见图1。测试集中，CKD病人CVC预测模型AUC为0.774[95%CI(0.761，0.975)]，详见图2。与训练集AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 训练集CKD病人CVC的多因素分析

图1 训练集预测CKD病人发生CVC的ROC曲线图

图2 测试集预测CKD病人发生CVC的ROC曲线图

3 讨 论

CKD发展过程中普遍存在血管钙化现象，随着肾功能损伤加重，血管钙化是终末期肾病心血管事件与死亡的预测因子[15]。CVC主要包括二尖瓣钙化和主动脉钙化，可引起心肌梗死、感染性心内膜炎及充血性心力衰竭等并发症[16]。CKD病人CVC发生率较普通人群明显增加，接受血液透析的CKD病人CVC发生率较高[17]，其中主动脉瓣膜钙化和二尖瓣钙化发生率为25%～44%[18]。有研究显示，维持性血液透析的非糖尿病病人CVC发生率高达70%，发生率随CKD进展而增加[19]。

镁作为人体重要的阳离子，参与体内多项生理活动，血镁紊乱对CKD有影响。Zaher等[20]研究表明，低血镁与血液透析病人血管钙化相关，可能与透析病人血流动力学不稳定和低血压有关。有研究显示，与无钙化组相比，血液透析病人血管钙化组血镁水平更低[21]。有研究显示，血镁升高是CVD保护因素，血镁每升高0.2 mmol/L，发生CVD风险降低30%[22]。本研究结果显示，与非钙化组比较，钙化组CKD病人年龄更大、CKD病程更长及血清磷、ALP含量、iPTH含量及CKD分期更高，而血清镁、Scr及BUN含量更低。CVC与各生化指标的Logistic回归分析结果显示，CKD病程越长、低血镁、高血磷水平及高CKD分期是病人发生CVC的独立危险因素；Spearman相关性分析结果显示，血镁与不同CVC程度呈负相关，说明低血镁症参与CKD病人CVC的发生和发展。

低镁血症可能导致CKD病人CVC风险增加，校正多项混杂干扰因素后，进一步采用4个模型对CKD病人进行CVC风险模拟评估，结果显示，低血镁是CKD病人发生CVC的独立危险因素，4个模型中低血镁组CKD病人CVC风险均高于其他血镁水平组，其中模型4低血镁组CKD病人CVC风险较高血镁组高2.852倍[HR=2.852，95%CI(1.325，6.432)，P=0.005]。根据训练集Logistic回归分析结果构建了CKD病人CVC预测模型，该模型AUC为0.750[95%CI(0.822，0.965)]，与测试集CKD病人CVC预测模型的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。表明基于CKD病人血镁水平构建的CVC预测模型具有较好的预测价值。

综上所述，低血镁水平是CKD病人发生CVC的独立危险因素，低血镁水平可能导致CKD病人发生CVC风险增加，临床应及时关注并纠正CKD病人血镁水平，充分评估此类病人发生CVC风险，从而综合干预以预防CVC发生。