RF、Anti⁃CCP抗体及ESR对RA疾病活动度和治疗后复发的评估价值

肖华 梁永钢 张书娟 谢林森 封利欣

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）为慢性的、以炎性滑膜炎为主的全身系统性疾病，多发于青中年女性［1］。既往研究中显示RA 发病与免疫、感染、遗传、环境等相关，患者多表现为手、足小关节的多关节、侵袭性关节炎症，严重可导致关节畸形及功能障碍［2］。抗环瓜氨酸肽（Anti⁃cyclic citrullaminopeptide，CCP）抗体是以合成的环化瓜氨酸多肽为抗原的RA 高特异性自身抗体［3］，也是临床中常用于监测RA 病情状况的指标。类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）也是临床上辅助诊断类风湿性关节炎的指标。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR）为红细胞在规定时间内在自身血浆中自然沉降速度，是目前临床诊断RA 的重要依据［4⁃5］。本研究通过分析RF、Anti⁃CCP 抗体、ESR 水平、患者的疾病活动度变化及患者的复发情况，旨在探讨RF、Anti⁃CCP抗体及ESR 水平与RA 疾病活动度和治疗后复发的相关性，为患者的疾病进展和临床预后研究提供参考，现研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月到2020年12月郑州大学附属郑州中心医院收治的106 例类风湿性关节炎患者为观察组，纳入标准：①经临床诊断为类风湿性关节炎的患者［6］。②年龄≥18 岁的患者。排除标准：①含有重大疾病及重要器官功能不全的患者；②有系统性红斑狼疮、多发性肌炎和皮肌炎、强直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病及家族遗传性疾病者；③既往有骨关节外伤手术史，有接受过RA 系统治疗的患者；④处于妊娠或者哺乳期的女性患者；⑤随访失败，临床相关资料不全的患者。选取同期于本院接受体检并与观察组患者的年龄、性别相匹配的50 名健康体检者作为对照组，纳入标准：①无重大疾病的患者；②无关节类疾病的患者。排除标准：①相关资料不完整的患者；②检查前有服用影响检查结果的药物的患者。其中，观察组男性31 例、女性75 例，平均年龄为（42.51±12.26）岁，平均体质量指数（23.55±1.96）kg/m2；对照组中男性16 名、女性34 名，平均年龄为（40.98±13.58）岁，平均体质量指数（24.01±2.14）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理学委员会批准，且患者或家属知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平

采集受试对象入院后次日清晨空腹状态下的静脉血3 mL，血沉管2 mL，并将5 mL 静脉血置于一次性真空采血管内中，以10 cm 为离心半径，3 500 r/min 离心10 min 后分离血清，所有样品均在2 h 内测定完毕。血清RF 水平严格按照类风湿因子测定试剂盒（上海惠中生物科技有限公司）操作，使用免疫透射比浊法进行检测；血清Anti⁃CCP 抗体水平严格按照抗环瓜氨酸肽抗体测定试剂盒（深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司）操作，使用化学发光法进行测定；ESR 水平采用意大利VITAL MONITOR⁃100 全自动血沉分析仪进行测定。

1.2.2 疾病活动度［7］及随访

疾病活动度为RA 疾病活动指数（disease ac⁃tivity score 28，DAS28），根据压痛关节数（Tender joint count，TJC）、肿胀关节数（swollen joint count，SJC）、C 反应蛋白（c⁃Reactive Protein）或ESR 及100 mm 疼痛视觉模拟标尺（visualanaloguescale，VAS100 mm）计算DAS28。其中，当2.65.1 为高活动度；当DAS28⁃CRP<2.6 判定为疾病缓解，并据此对观察组进行分组。对受试患者随访一年，记录患者的复发情况，随访截止至2021年12月。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS17.0 对数据进行处理，其中年龄、体质量指数、RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR水平等计量资料采用（）表示，两组间比较行t检验；多组间的比较使用方差分析，进一步两两比较使用SNK⁃q检验；采取Spearman 相关分析RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 与RA 病情活动度及治疗后复发的相关性。以RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR含量为检验变量，以患者的复发率为状态变量，绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线），计算曲线下面积。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平比较

观察组RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平比较（±s）Table 1 Comparison of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels between the two groups（±s）

表1 两组RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平比较（±s）Table 1 Comparison of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels between the two groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 106 50 RF（U/mL）135.53±40.12 5.35±2.02 22.891<0.001 Anti⁃CCP 抗体（U/mL）12.97±3.16 1.60±0.31 25.342<0.001 ESR(mm/h)28.29±4.38 8.86±1.75 30.209<0.001

2.2 患者不同疾病活动度的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平比较

根据不同疾病活动度将观察组分为高活动度24例、中活动度54 例、低活动度28 例。RF、Anti⁃CCP抗体及ESR 水平：高活动度组>中活动度组>轻活动度组，差异差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 患者不同疾病活动度的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR水平比较（±s）Table 2 Comparison of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels in patients with different disease activity levels（±s）

表2 患者不同疾病活动度的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR水平比较（±s）Table 2 Comparison of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels in patients with different disease activity levels（±s）

注：与高活动度组比较，aP 均<0.05；与中活动度组比较，bP 均<0.05。

疾病活动度高活动度中活动度低活动度F 值P 值n 24 54 28 RF（U/mL）185.65±48.30 130.88±39.61a 101.54±22.18ab 32.186＜0.001 Anti⁃CCP 抗体（U/mL）16.80±4.58 13.18±4.05a 9.24±2.85ab 24.388＜0.001 ESR(mm/h)38.70±5.56 27.67±4.87a 20.56±3.35ab 97.391＜0.001

2.3 患者RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与疾病活动度及治疗后复发的相关性

106 例患者中，复发的16 例，未复发的90 例，其中复发的占15.09%，未复发的占84.91%。未复发组患者的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 含量均明显低于复发组，差异差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

表3 患者复发与未复发的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平的比较（±s）Table 3 Comparison of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels between recurrent and non⁃recurrent patients（±s）

表3 患者复发与未复发的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平的比较（±s）Table 3 Comparison of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels between recurrent and non⁃recurrent patients（±s）

复发情况复发未复发t 值P 值n 16 90占比（%）15.09 84.91 RF（kU/L）191.21±40.25 125.63±23.31 9.145<0.001 Anti⁃CCP 抗体（U/mL）14.70±2.63 12.65±2.19 3.345<0.05 ESR（mm/h）37.97±5.53 26.57±4.21 9.496<0.001

2.4 患者RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与疾病活动度及治疗后复发的相关性

经Spearman 相关分析显示，观察组患者RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与疾病活动度呈正相关（r=0.325、0.288、0.367，P均<0.05）；患者RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与患者治疗后的复发呈正相关（r=0.532、0.486、0.549，P均<0.05）。

2.5 患者RF、Anti⁃CCP 抗体、ESR 水平及联合预测对治疗后复发的价值

ROC 曲线分析结果显示RF、Anti⁃CCP 抗体、ESR 水平及联合预测对治疗后复发的曲线下面积为0.635、0.662、0.698、0.825，灵敏度分别为0.601、0.622、0.647、0.787，特异度0.686、0.722、0.755、0.793，准确度为0.654、0.633、0.651、0.760，患者RF、Anti⁃CCP 抗体、ESR 水平及联合预测治疗后复发均有一定的价值。见图1。

图1 患者RF、Anti⁃CCP 抗体、ESR 水平及联合预测治疗后复发的ROC 曲线Figure 1 ROC curves of RF，anti⁃CCP antibody and ESR levels and their combination in predicting relapse after treatment

3 讨论

类风湿性关节炎是关节滑膜的慢性炎症，具有较高的发病率和致残率［8］。RA 患者除了有补体水平升高、抗瓜氨酸化蛋白抗体和抗核抗体阳性等表现外，患者的症状也与血清细胞因子变化密切相关，多种炎症因子参与了RA 的发生、发展［9］。其中，CRP、RF、ESR 等均是反映患者身体炎症变化的重要指标。

Anti⁃CCP 抗体是B 淋巴细胞分泌的环状聚丝蛋白的多肽片段，在人体的正常状态下B 细胞不会自发产生Anti⁃CCP 抗体。而RA 患者由于机体免疫功能受损，外周血、关节液、骨髓中B 淋巴细胞功能异常，Anti⁃CCP 抗体水平会较正常水平高。RF 是血清中免疫球蛋白IgG 的FC 段受体抗体，也是以变性IgG 为靶抗原的自身抗体，RF 水平高也代表着免疫功能紊乱。ESR 是红细胞在一定条件下沉降的速度，其会受重力作用而自然下沉，在正常情况下红细胞下沉缓慢，而当人体出现急性炎症、风湿病活动期等病理情况时血沉速度会明显加快。在本研究中，观察组患者的RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平均明显高于对照组，与郑美荣等［10］研究结果一致。

本研究中RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平变化为：高活动度组＞中活动度组＞轻活动度组，RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与患者的疾病活动度呈正相关。RA 患者的主要表现为炎症反应，RF 主要存在患者的血清和关节液中，通过促进患者的炎症反应，致使患者组织出现免疫性损伤。另外，IL⁃17、IL⁃ 22 等炎性因子含量也可直接反映RA 患者的炎症水平。牛诗琼等［11］研究表明Anti⁃CCP抗体与IL⁃17、IL⁃ 22 等炎性因子存在明显的正相关关系，Anti⁃CCP 抗体可反映机体的炎症程度，与患者骨关节损伤严重程度相关，对RA 患者的疾病活动度具有一定的影响。刘莺燕等［12］研究显示，RA 患者炎症反应会导致淋巴细胞、巨噬细胞浸润和聚集，从而使ESR 水平升高。ESR 可反映患者的疾病活动度，对于临床中判断RA 患者的病情活动程度有重要参考价值。本研究中，患者RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平均与患者的疾病活动度具有一定的相关性，与陈庆花等［13］的研究结果一致。

同时，经Spearman 相关分析显示，RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与患者的治疗后复发相关；以RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平变化建立ROC分析模型曲线，显示RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 预测患者复发的曲线下面积分别为0.635、0.662、0.698，三者联合预测患者复发的曲线下面积0.825，提示RF、Anti⁃CCP 抗体、ESR 及联合预测对患者的复发均具有一定价值。张雪珍等［14］研究表示，RF 可通过与异体、自体或异种IgG 合成免疫复合物，激活补体系统，而诱发机体的炎症反应，从而诱发患者复发。潘慧等［15］也在研究中表明，Anti⁃CCP 抗体与B 细胞的计数呈正相关的关系，B 细胞在抗原的刺激下可分化为浆细胞，会导致自身抗体、免疫球蛋白的合成和分泌，其过量表达也可引发自身免疫性疾病，与RA 的发生密切相关。而ESR 作为评价机体炎性反应与组织损伤程度的重要指标，随着ESR 水平的升高RA 患者晨僵、关节肿痛等症状也会越严重，从而加快疾病的发展。

综上所述，RF、Anti⁃CCP 抗体及ESR 水平与类风湿性关节炎的疾病活动度及治疗后的复发存在一定的相关性，且三者及联合检测对患者疾病活动度和治疗后复发有一定的评估价值。