姜氏调肾通络方应用于重度宫腔粘连术后的临床疗效*

牛红萍，姜丽娟，詹兴秀，钱艳平，万茜茜，张彩艳，胡红娟

（1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.云南省中医医院/云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021）

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是一种子宫内膜损伤性疾病，其本质是子宫内膜纤维化。早在1894年Fritsch首次描述了IUA的存在，但迄今为止，IUA仍然是妇科常见严重危害生育功能，且治疗效果较差的宫腔损伤性疾病。由于IUA确切的发病机制尚不清楚，目前对其治疗仍是以宫腔镜下粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）为主导。TCRA能一定程度恢复宫腔解剖结构，但术后仍面临再发粘连，尤其是子宫内膜纤维化导致的低妊娠率、自然流产，甚至不孕等不良妊娠结局。笔者团队前期临床观察[1]表明养血活血法联合芬吗通能改善子宫内膜血流，促进子宫内膜修复，有效防治重度IUA术后再发粘连。由于部分患者存在肥胖、血栓前状态等雌孕激素使用禁忌症，过敏反应，甚至对雌、孕激素的排斥，以及目前对雌激素用量不统一等问题，因此，笔者团队在前期研究基础上，对重度IUA患者术后采用补肾活血通络法治疗，并拟方姜氏调肾通络方开展临床随机对照观察60例，具有较好疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年4月至2020年12月因人工流产、诊断性刮宫、自然流产清宫术后出现月经量少、闭经、痛经、不孕、IVF-ET反复种植失败等在云南中医药大学第一附属医院（云南省中医医院）妇科就诊患者，经宫腔镜检查确诊为IUA，并按照纳入标准纳入病例60例，年龄范围为20～39岁。试验组平均年龄（29.87±4.06）岁，平均病程（3.53±1.70）月；宫腔操作次数（2.10±0.0.71）次；粘连评分（15.33±6.78）分。对照组平均年龄（29.30±3.23）岁，平均病程（3.73±1.80）月；宫腔操作次数为（1.87±0.68）次；粘连评分（14.93±6.50）分。2组患者基本情况及病情差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

（1）IUA诊断标准：经宫腔镜检查证实为IUA。

（2）IUA粘连程度评分标准。参照2015年《中国IUA诊断分级评分标准》[1]制定：总分0～5分为轻度；总分6～10分为中度；总分11～20分为重度。具体评分如下：

①粘连范围：＜1/3：1 分；1/3～2/3：2 分；＞2/3：4 分。

②粘连性质：膜性：1分；纤维性：2分；肌性：4分。

③输卵管开口状态：单侧开口不可见：1分；双侧开口不可见：2分；桶状宫腔，双侧宫角不可见：4分。

④排卵日子宫内膜厚度：≥7 mm：1分；4～6 mm：2分；≤3 mm：4分。

⑤经量：≤1/2平时量：1分；点滴状：2分；闭经：4分。

1.2.2 中医诊断标准

（1）病证诊断标准：参照《中医妇科学》[2]及《中药新药临床研究指导原则》制定。

主症：月经量少，甚则点滴即净、闭经；屡孕屡堕；不孕；经行腹痛。

兼症：腰膝酸软；头晕耳鸣；性欲淡漠；多梦易醒；倦怠乏力；焦虑；面色晦暗。

舌脉：舌质淡黯，或有瘀斑、瘀点，脉弦细或沉涩。

具备上述主症及兼症条任意一条即可诊断为该病。

（2）症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》制定。总评分为50分。经量10分；经色3分；经行腹痛8分；腰膝酸软3分。倦怠乏力4分；焦虑或烦躁4分；头晕耳鸣4分；性欲4分；多梦易醒4分；面色晦暗3分；舌质淡黯、瘀斑2分；脉弦细或沉涩1分。

1.3 纳入标准

（1）同时符合西医IUA诊断标准及中医病证诊断标准。

（2）自愿接受该方案治疗，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）伴有生殖系统先天性缺陷或畸形，生殖系统结核。

（2）合并高血压、糖尿病、风湿病、结缔组织病，以及心血管、肝、肾及造血系统等严重基础疾病者。

（3）合并卵巢储备功能下降、卵巢早衰、多囊卵巢综合征、未破裂卵泡黄素化综合征、高泌乳素血症、垂体微腺瘤、希恩综合征、甲状腺功能亢进或减退等疾病。

（4）对试验药物过敏者。

1.5 终止和脱落标准

（1）因受试者自身原因主动退出研究。

（2）因受试者出现药物过敏反应、肝损伤等药物不良事件。

（3）受试者未按实验方案完成治疗及随访。

2 方法

2.1 病例分组 纳入60例重度IUA患者，随机数字法分为治疗组和对照组，每组30例，2组患者年龄、病程、宫腔操作次数、宫腔粘连评分无差异性。治疗组给予姜氏调肾通络方治疗；对照组予芬吗通治疗。

2.2 治疗方法

2.2.1 手术方法 手术均选择在卵泡早期（最大卵泡直径≤0.9 cm）。于全麻下由从事宫腔镜手术2年以上经验丰富的医师开展手术。主要手术器械为德国STORZ宫腔镜电切环、针状电极、微型剪，膨宫液为5%生理盐水。依据子宫位置探查宫深，扩张宫颈，置入宫腔镜。设定膨宫压力100～120 mmHg，流速100～150 mL/min，针状电极、微型剪、电切环灵活应用分离粘连部位，尽量分离达到暴露双侧输卵管开口至基本恢复宫腔形态。术后宫腔放置球囊24 h。

2.2.2 药物

（1）姜氏调肾通络方

①药物组成：菟丝子30 g，肉苁蓉15 g，制黄精30 g，炙黄芪 30 g，当归 15 g，赤芍 15 g，熟地黄 15 g，川芎 15 g，白术 15 g，茯苓 15 g，怀牛膝 15 g，台乌15 g，枳壳 15 g，桃仁 10 g，红花 10 g，水蛭 6 g，鸡血藤 15 g，甘草 6 g。

②药物剂型及来源：免煎颗粒（天江药业），由云南中医药大学第一附属医院（云南省中医医院）药剂科提供。

（2）芬吗通片（Femoston，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）：Abbott Biologicals B.V.（荷兰）；进口药品注册证号：H20150346；规格：2/10 mg（雌二醇片 2 mg，雌二醇地屈孕酮片10 mg）。

2.2.3 术后给药方案

治疗组：于术后第2天开始服用，100 mL开水冲服，连续服用28 d停药，共用药3个月经周期。3个用药周期结束后于月经第7天行宫腔镜检查宫腔恢复情况。

对照组：于术后第2天开始顺序服用，1片/次，1次/晚，连续服用28 d，共用药3个月经周期。

2.3 观察指标

2.3.1 疗效性指标及判定标准

（1）症状积分：治疗前及治疗3个月经周期后症状积分。采用尼莫地平计算公式：

综合疗效指数（n）=［（治疗前证候总积分-治疗后证候总积分）/治疗前证候总积分］×100%

痊愈：n≥95%；显效：70%≤n＜95%；有效：30%≤n＜70%；无效：n＜30%。

（2）超声指标及检查方法：治疗前及治疗3个月经周期后，排卵日（最大卵泡径线≥18 mm，尿LH呈强阳性）子宫内膜厚度、分型，子宫内膜下动脉血流搏动指数（PI）、阻力指数（RI）。检查方法：参照文献[3-4]，采用德国西门子ACUSON S2000型彩色多普勒超声诊断仪，超声探头频率为5.0～7.5 MHz。测量子宫内膜厚度：取子宫矢状切面，显示完整宫腔线，距宫底10 mm处测量双层内膜厚度，连续测量3次，取其平均值；子宫内膜PI、RI：取子宫矢状切面，于内膜与子宫肌层交界处选择血流最丰富处，测量2～3点的血流数值，取其平均值，所有血流参数测量3～5个心动周期。

（3）宫腔镜指标及疗效判断标准：治疗前及治疗3个月经周期后于月经第7天行宫腔镜检查，并进行评分，参照夏恩兰主编《妇科内镜学》[5]及文献[6]判断疗效。

治愈：宫腔镜下宫腔形态正常，内膜平整，双侧宫角或输卵管开口可见，粘连评分为0～2分。

显效：宫腔镜下宫腔形态基本正常，可见局部粘连，见一侧宫角或输卵管开口，粘连评分为3～10分。

无效：宫腔镜下宫腔形态与粘连分离术前无明显变化，粘连评分为11～20分。

2.3.2 安全性观察 生命体征、血、尿、肝肾功及可能出现的不良反应等。

2.4 统计学分析 采用SPSS23.0软件，正态分布治疗前后比较采用配对样本t检验，2组组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单方差分析；非正态数据采用非参数检验方法，治疗前后比较采用威尔-科克森符号秩检验，2组组间比较采用曼-惠特尼U检验，多组组间比较采用Kruskal-Wallis检验；显著性水平为0.05。

3 结果

3.1 2组病例治疗3个月经周期后粘连评分 2组病例宫腔粘连评分均较治疗前降低（P＜0.01）。与对照组比较，姜氏调肾通络方能显著降低粘连评分，差异显著（P＜0.05）。见表 1。

表1 2组治疗前后宫腔粘连评分比较（±s，n=30）

表1 2组治疗前后宫腔粘连评分比较（±s，n=30）

注：治疗前后组内比较，△P＜0.01；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

宫腔粘连评分组别Z U P治疗前 治疗后治疗组 1 5.3 3±6.7 8 5.6 7±3.0 4-4.7 8 7△＜0.0 1△；0.0 0 4▲2 5 6.5▲对照组 1 4.9 3±6.5 0 8.5 7±3.9 3-4.7 8 7△ ＜0.0 1△

3.2 2组病例治疗3个月经周期后症状积分 2组病例症状积分均较治疗前减低（P＜0.001）。与对照组比较，姜氏调肾通络方能明显改善患者月经量、腹痛、腰酸、焦虑、性欲等临床症状，差异显著（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后症状积分比较（±s，n=30）

表2 2组治疗前后症状积分比较（±s，n=30）

注：治疗前后组内比较，△P＜0.001；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

症状积分组别t U P治疗前 治疗后治疗组 3 6.0 0±7.8 2 2.0 0±7.9 3-5 3.3 1△＜0.0 0 1△；0.0 1▲2 7 5.5▲对照组 3 4.2 0±6.7 2 8.0 0±7.8 5-5.7 6 9△ ＜0.0 0 1△

3.3 2组病例治疗3个月经周期后排卵日子宫内膜厚度 2组病例治疗后子宫内膜厚度均较治疗前增加（P＜0.001）。与对照组比较，姜氏调肾通络方能明显增加子宫内膜厚度，差异显著（P＜0.05）。见表3。

表3 2组治疗前后排卵日子宫内膜厚度比较（±s，n=30）

表3 2组治疗前后排卵日子宫内膜厚度比较（±s，n=30）

注：治疗前后组内比较，△P＜0.001；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

子宫内膜厚度/m m组别Z U P治疗前 治疗后治疗组 6.4±1.5 8.6 4±1.3 8-4.8 1 1△＜0.0 0 1△；0.0 0 1▲2 2 6.5▲对照组 6.8±1.3 7.0 8±1.8 3-2.3 8 3△ 0.0 1 7△

3.4 2组病例治疗3个月经周期后排卵日子宫内膜PI、RI2组病例治疗后排卵日PI、RI均较治疗前下降（P＜0.05）。与对照组比较，姜氏调肾通络方能明显降低PI和RI，改善子宫内膜血供，差异显著（P＜0.05）。见表 4。

表4 2组治疗前后子宫内膜PI、RI

4 讨论

当计划外妊娠、胚胎停止发育、胎死宫内以及不全流产等不良妊娠时，不可避免采用负压吸引术、刮宫术等宫腔创伤性操作。临床中，IUA患者或多或少都有过宫腔操作病史，尤其以稽留流产清宫术、无痛人流术最为常见。根据病史特点，同时结合患者既往月经史，以及术后出现月经量少、停经、或停经伴周期性腹痛，经雌孕激素人工周期等治疗仍未见月经来潮，即可初步考虑IUA。为明确粘连的部位以及程度，目前常用的检查措施主要为经阴道超声检查（TVS）和宫腔镜。TVS有二维（2D-TVS）和三维（3D-TVS）2种方式。2D-TVS可测量内膜厚度，对内膜进行分期，还可测量内膜血流指数（FI）。3D-TVS可显示子宫腔立体形态、不仅能测量内膜厚度、FI，还能测量内膜容积（V）[7-8]。TVS简单、无创伤、可多次重复实施，应用广泛，是常用措施，但二者对粘连确切部位及程度判断尚且不足，且受超声操作者的经验及熟练程度影响。宫腔镜检查能在直视下观察宫腔形态特征，对宫腔进行全面评估，准确地判断粘连部位、程度、范围，目前被认为是诊断IUA的“金标准”[9]。

与妊娠相关的宫腔操作是引起IUA的主要病因，而多次IUA分离术也是IUA术后再发粘连并形成重度IUA的危险因素[10]，但确切的发病机制仍不清楚。目前临床中尚缺乏特异性有效药物防治IUA。对于不孕、自然流产、月经过少且有生育要求的患者，TCRA为首选治疗手段。TCRA包括机械分离法和能量介入分离法。机械分离法主要采用微型剪刀、扩张棒等非能量器械分离粘连，可避免能量器械对瘢痕周围正常子宫内膜的电热损伤[11]。但对于重度IUA，机械分离法存在操作困难，不利益创面止血等不足。能量介入分离法主要采用环形、针状电极分离、切除粘连瘢痕，是重度IUA不可或缺的治疗选择，但能量介入的电热效应难免对粘连瘢痕组织周围的正常或残存子宫内膜造成损伤，且大面积手术创面还有可能增加炎性因子及粘连相关因子的渗出，增加术后再粘连及瘢痕形成[12-14]，因此，TCRA术后防治是目前治疗重度IUA的关键所在。目前临床中尚无特异性有效药物防治重度IUA术后再粘连。宫腔放置宫内绝育器（IUD）、球囊、防粘连生物材料等物理或生物屏障，同时联合使用不同剂量雌激是目前主要防治措施。研究[15-16]认为重度IUA术后放置IUD、COOK球囊联合医用几丁糖可明显降低再粘连发生率，改善月经情况，但有学者认为宫腔放置IUD会引发宫腔粘连、出血、嵌顿、甚至穿孔等风险[17-18]；支撑球囊不恰当扩张可能过度压迫宫腔影响内膜修复；生物材料类制品存在宫腔留置时间短等问题。羊膜制品应用于重度IUA手术后的创面，能适当改善月经量，降低术后再粘连评分，但对妊娠率的改善有待进一步研究证实[19-20]。

中医古籍无此病名，根据其临床特点，属于中医学“月经过少”、“闭经”、“滑胎”、“不孕”等疾病范畴。现代中医各家结合IUA发病特点，中西合璧辨病辨证相结合论治，具有一定的特色优势和临床疗效，但各医家从病因病机到理法方药尚未形成较统一的认识[21-22]。研究[23]表明肝郁、血瘀、肾虚为IUA致病的重要因素，但临床证型可分为13类。本研究尊崇张仲景“若五脏元真通畅，人即安和”思想，并围绕“肾-天癸-冲任-胞宫”女性生殖轴观点，认为IUA术后再发粘连的病因病机是反复或不当的宫腔操作损伤肾精、胞宫气血，使肾阴阳失和，胞宫、胞脉气血失调，最终导致“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴“失和”。胞宫为奇恒之腑，亦藏亦泻，藏泻定时，主月经与孕育。胞宫藏泻失常，临床可表现为月经过少、闭经、滑胎、不孕等。肾主生殖，藏精，精是构成人体的基本物质，是生殖的基础。《素问·奇病论》云：“胞络者系于肾”，肾与胞宫密切相关。胞宫行经，胎孕无不以肾为主导。天癸是行经、胎孕的动力，源于先天，藏于肾。女子以血为本，气血是胞宫行经、胎孕的物质基础。宫腔创伤性操作一方面可直接损伤肾精，使肾阴阳失和，最终导致天癸、冲任失和，胞宫藏泻失常。另一方面可直接损伤胞宫气血，使胞宫气血失和，瘀滞胞宫。从西医病因病理角度，瘀滞形成可导致胞宫局部微循环障碍，最终可导致子宫内膜纤维化，内膜瘢痕修复，形成粘连。因此，对IUA术后以补肾活血通络为治疗大法，最终达“调和胞宫气血，肾阴阳平衡”之功，并拟方姜氏调肾通络方随症加减灵活应用于IUA术后调治。

姜氏调肾通络方为第七批全国老中医药指导老师姜丽娟教授经验方，该方源自桃红四物汤与当归芍药散。方中重用菟丝子为君药，炙黄精、肉苁蓉为臣药，与菟丝子配伍共达调补肾阴阳之功。当归、熟地黄、川芎、赤芍、桃仁、红花、水蛭、鸡血藤养血活血；炙黄芪、白术、茯苓、甘草健脾益气固本，共为佐药；台乌、枳壳行气通络，疏畅气机；怀牛膝引药入肾与胞宫为使药。全方从脾、肾、气、血辨治，具有调补肾阴阳、健脾益气、养血活血、行气通络之功，最终使肾阴阳，胞宫气血和调，完成胞宫行经、胎孕的功能。研究[24]表明补充一定量的雌激素有助于防止术后再粘连，促进内膜的修复，但雌激素发挥作用必须在残存内膜足够的基础之上，而植物雌激素在体内具有双向调节作用：当体内雌激素水平较低时有拟雌激素作用；当体内雌激素水平较高时可发挥抗雌激素活性[25]。研究[26]表明活血化瘀类和补益类中药含有植物雌激素，而本方为经典补益、活血化瘀中药复方。与此同时，IUA的本质为子宫内膜纤维化，但纤维化机制涉及复杂的生物网络，而复方中药具有多靶点作用的生物特性。大量研究表明补肾活血复方中药具有抗纤维化作用[27-28]。此部分研究结果显示，在重度IUA术后应用姜氏调肾通络方治疗3个月经周期后，粘连评分、症状积分、PI、RI均明显下降，排卵日子宫内膜厚度增加。与对照组比较，差异显著（P＜0.05）。说明在重度IUA术后应用补肾活血通络法能明显改善患者月经量、色、质、腹痛、腰酸、焦虑、性欲等症状；增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜血流灌注，促进子宫内膜修复，有效防治重度IUA术后再发粘连。