聚乙二醇洛塞那肽对肥胖2型糖尿病患者体质量、腰围和内脏脂肪面积的影响

王燕，张秀娟

1 山东大学齐鲁医学院，济南 250012；2 山东省立医院内分泌科

目前，我国约有糖尿病患者1.2亿，超过90%为2 型糖尿病患者［1］。肥胖是导致2 型糖尿病的重要诱因。有研究报道，肥胖人群糖尿病患病率为正常体质量人群的2～3 倍［2-3］。国外对肥胖糖尿病患者的体质量管理首选减重手术，但减重手术存在诸多风险［4］。因此，探索收益更高的肥胖2型糖尿病患者体质量管理方案具有重要意义。聚乙二醇洛塞那肽属于胰高血糖素样肽1 受体激动剂（GLP-1RA），能够以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，还能通过中枢神经抑制食欲，从而发挥降糖和减重作用［5］。2019 年，聚乙二醇洛塞那肽在国内获批上市，其在两项以糖化血红蛋白（HbA1c）降幅为主要终点的Ⅲ期临床试验中表现出了良好的降糖效果和安全性，但在体质量方面获益并不明显［6-7］。然而其同类药物度拉糖肽、司美格鲁肽等却能发挥明显的减重作用［8］。随着聚乙二醇洛塞那肽应用时间延长，我们在临床实践中观察到其对肥胖2 型糖尿病患者有明显的减重和降糖作用。本研究探讨了聚乙二醇洛塞那肽对肥胖2型糖尿病患者体质量、腰围和内脏脂肪面积（VFA）的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2021 年8 月—2022 年2 月山东省立医院收治的肥胖2型糖尿病患者90例。纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中2 型糖尿病的诊断标准且7.0%≤HbA1c≤10.0%；②BMI≥28 kg/m2；③年龄18～65 岁；④经生活方式干预3 个月体质量降低＜5%；⑤愿意并且能够依从访视计划要求。排除标准：①有急慢性胰腺炎、甲状腺髓样癌等病史者；②入组前3个月内使用GLP-1RA 或DPP4 抑制剂治疗者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能不全者；④高血压经降压药治疗后收缩压＞160 mmHg 和（或）舒张压＞100 mmHg者；⑤参与其他药物临床研究者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。按照2∶1，以BMI≤32 kg/m2和BMI＞32 kg/m2进行分层随机，将90 例肥胖2 型糖尿病患者分为洛塞那肽组60 例、二甲双胍组30 例。其中，洛塞那肽组男39 例、女21 例，年龄23～60（39.97 ± 10.75）岁，BMI（31.37 ± 2.47）kg/m2，HbA1c（8.94 ±0.94）%；二甲双胍组男21 例、女9 例，年龄25～56（42.23±8.63）岁，BMI（30.75±1.92）kg/m2，HbA1c（8.67±0.95）%。两组性别、年龄、BMI、HbA1c具有可比性。本研究经山东省立医院医学伦理委员会批准（SWYX：NO.2022-046），所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 治疗方法 肥胖2 型糖尿病患者入组后常规接受糖尿病自我管理教育和生活方式干预。洛塞那肽组予聚乙二醇洛塞那肽0.2 mg 皮下注射，每周1次，连续8 周。二甲双胍组予二甲双胍0.5 g 口服，每日3次，连续8周。

1.3 观察指标

1.3.1 体质量、腰围、BMI、VFA 分别于治疗前和治疗8 周，采用电子秤称体质量，采用软尺测量身高、腰围并计算BMI，采用MRI技术测量VFA。

1.3.2 血生化指标 分别于治疗前和治疗8 周，采集清晨空腹肘静脉血，采用血糖仪检测FPG、2 h PG，采用全自动生化仪检测HbA1c、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、肝功能（ALT、AST）。

1.3.3 不良反应 统计治疗期间恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以± s 表示，结果比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，结果比较采用非参数检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后体质量、腰围、BMI、VFA比较 见表1。

2.2 两组治疗前后血生化指标比较 见表2、3。

2.3 两组不良反应情况 治疗期间，洛塞那肽组发生恶心3例、呕吐2例、腹泻2例，不良反应发生率为11.67%（7/60）；二甲双胍组发生恶心3 例、腹泻1例，不良反应发生率为13.33%（4/30）。两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.052，P＞0.05）。

表1 两组治疗前后体质量、腰围、BMI、VFA比较

表2 两组治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c比较

3 讨论

肥胖是导致2型糖尿病的重要诱因，并可增加2型糖尿病患者心血管疾病的发生风险。因此，体质量管理是防治2 型糖尿病的重要环节［9-10］。目前，临床常用的降糖药物在降糖的同时有增重之忧，如磺脲类、胰岛素。因此，对于肥胖2型糖尿病患者选择具有减重作用的降糖药物临床获益更明显。

聚乙二醇洛塞那肽是GLP-1RA 周制剂，可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、改善胰岛素抵抗、抑制肝糖输出等发挥降糖作用［8-11］。在聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa 和Ⅲb 期临床试验中，聚乙二醇洛塞那肽仅减重0.5～0.6 kg，其在减重方面效果并不明显［6-7］。本研究结果发现，洛塞那肽组减重效果明显优于二甲双胍。究其原因，聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb 期临床试验设计以HbA1c 降幅为主要终点，而本研究设计以体质量为主要终点；聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb期临床试验纳入的2型糖尿病患者基线BMI 为26～27 kg/m2［7］，而本研究2 型糖尿病患者基线BMI大于30 kg/m2；聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb期临床试验为多中心临床研究，体质量指标在当地中心检测且研究方案中未明确体质量的检测方法，这可能造成不同中心的检测偏倚，而本研究为单中心临床研究，检测方法统一，误差较小。腰围是衡量中心性肥胖最简单、最实用的指标。与全身性肥胖患者相比，中心性肥胖患者具有更高的疾病发生风险。本研究结果显示，聚乙二醇洛塞那肽可明显降低肥胖2 型糖尿病患者腰围，提示聚乙二醇洛塞那肽可改善2 型糖尿病患者中心性肥胖。肥胖患者体内沉积的脂肪按照分布模式不同分为皮下脂肪和内脏脂肪。内脏脂肪产生的非酯化脂肪酸可导致极低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇增高，使心血管疾病的发生风险增加［11］。有研究报道，在标准治疗基础上予利拉鲁肽治疗26 周，可降低2 型糖尿病患者体质量和内脏脂肪含量［12］。一项纳入541例2 型糖尿病患者的Meta 分析发现，GLP-1RA 可明显减少皮下脂肪和内脏脂肪［13］。本研究结果显示，聚乙二醇洛塞那肽可明显降低肥胖2型糖尿病患者VFA，与以往研究［12-13］结果一致。

表3 两组治疗前后血脂、肝功能比较

有Meta分析显示，聚乙二醇洛塞那肽的降糖效果与其他GLP-1RA类似［14］。在聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb期临床试验中，0.1、0.2 mg聚乙二醇洛塞那肽单药治疗24 周HbA1c 降幅分别为-1.02%、-1.34%［7］；二者联合二甲双胍治疗24 周HbA1c 降幅分别为-1.16%、-1.14%［6］。本研究结果显示，0.2 mg聚乙二醇洛塞那肽单药治疗肥胖2 型糖尿病患者8 周HbA1c 降幅为-1.11%，与以往研究［6-7］结果基本一致。提示聚乙二醇洛塞那肽对肥胖2型糖尿病患者的降糖效果与非肥胖2型糖尿病患者相似。在聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa 和Ⅲb 期临床试验中，聚乙二醇洛塞那肽对非肥胖2型糖尿病患者血脂的影响并不显著［6-7］。本研究结果显示，聚乙二醇洛塞那肽可明显降低肥胖2 型糖尿病患者TC、TG、LDL-C，这可能与肥胖2 型糖尿病患者本身血脂紊乱更明显有关。以往研究证实，GLP-1RA 在改善血脂紊乱方面具有明显的类效应［15］，本研究进一步验证了上述观点。本研究结果还发现，洛塞那肽组基线ALT 和AST 呈轻度增高，提示肥胖2 型糖尿病患者存在一定程度肝损伤。一项纳入677 例非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的Meta分析发现，GLP-1RA 可明显降低NAFLD 患者肝酶水平［16］。本研究结果发现，聚乙二醇洛塞那肽可明显降低肥胖2 型糖尿病患者ALT、AST，提示聚乙二醇洛塞那肽可能有一定肝保护作用。此外，本研究均未发生严重不良反应，两组胃肠道不良反应的发生率比较差异无统计学意义，提示聚乙二醇洛塞那肽用于治疗肥胖2型糖尿病患者的安全性较高。

综上所述，聚乙二醇洛塞那肽能够显著降低肥胖2 型糖尿病患者体质量、腰围和VFA，其效果优于二甲双胍。