成年晚发肢带型肌营养不良1例☆

吕雅琳王涵宫玉霜王捷

进行性肌营养不良（progressive muscular dystrophy，PMD）是一组由肌活检上的营养不良病理特征所定义的遗传性肌肉变性疾病，包括Duchenne型、Becker型、面肩肱型、肢带型等[1]。临床上Duchenne型肌营养不良发病率最高，患者多于幼年起病，病情进展快[2]，各种类型肌营养不良临床表现各异，实际上均属于一种独立遗传病。成年起病的PMD患者临床少见，在病程晚期血清酶学常缺乏典型肌病特点，易误诊为其他疾病，部分患者由于病情进展缓慢未引起重视而延误诊治。本例肢带型肌营养不良患者的特点为成年晚发，表现为四肢进行性无力，病程长，病情进展缓慢，血清CK正常，现将其诊疗过程及体会结合文献复习报告如下。

1 临床资料

患者，女，69岁，因“四肢无力45年，加重1年半”入院。该患者于24岁时出现四肢无力，以双下肢为著，当时尚能自主站立、行走，上肢可提重物，无明显晨轻暮重现象，就诊于当地医院诊断为“重症肌无力”，给予中药治疗（具体不详）后四肢无力症状未改善，四十余年间症状缓慢进展，逐渐发展至上下楼梯及蹲起费力，平地行走亦缓慢，近1年四肢无力明显加重，双上肢不能抬举过肩，如梳头困难，可自行站立，但行走需扶持，无肢体麻木，无肌痛、肌束震颤。既往史：高血压病史7年，胃息肉术后2年，乳腺癌术后1年半，下肢动脉血栓闭塞症支架术后1年半。个人史：否认中毒史、外伤史及输血史。否认吸烟、嗜酒史。家族中无肌无力相关病史。查体：体温36.5℃，脉搏54次/min，呼吸18次/min，血压176 mmHg/84 mmHg，神志清，言语流利，定向力正常，皮肤黏膜完整。脑神经检查正常，四肢近端肌肉（肱二头肌、肱三头肌、股前及股后肌群）肌容积减小，鸭步步态，蹲起不能，双下肢凹陷性水肿，四肢肌张力正常，双侧上、下肢近端肌力4级，双脚跖屈、背伸力减弱，四肢腱反射减弱。实验室检查：肌酸激酶（creatine kinase，CK）36.75 IU/L，乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）255.26 IU/L，肿瘤标志物（糖类抗原153、癌胚抗原、甲胎蛋白等）（-）、风湿三项+免疫球蛋白（-）、抗核抗体系列（antinuclear antibody，ANA）17项（-）、抗中性粒细胞胞浆抗体系列（-）、抗环瓜氨酸肽（anticyclic citrullinated peptide，CCP）抗体（-）、抗磷脂综合征抗体（-）。头颅MRI示右侧额叶梗死灶，左侧基底节、双侧胼胝体膝部腔隙性脑梗死。胸腺CT未见异常。肌电图运动传导速度（motor conduction velocity，MCV）示双胫神经、双腓总神经潜伏期（latency，Lat）、运动传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）在正常范围，运动神经动作电位（motor nerve action potential，MNAP）衰减。感觉传导速度（sensory conduction velocity，SCV）示双腓肠神经Lat、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）均在正常范围。H反射示左胫神经Lat未测出，右胫神经Lat在正常范围。患者双侧症状、体征对称，故选择左趾短伸肌进行重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）示低频、高频刺激未见波幅递减、递增现象。肌电图（electromyography，EMG）示检双胫前肌、双股直肌安静时无自发电活动，右股直肌轻用力可见短棘波多相电位（图1），余肌轻用力可见多相电位增多，最大用力可见病理单纯混合相。双胫神经、双腓总神经波幅下降（运动神经）（图2）。以上提示所检肌肌源性改变。

肌肉MRI（经双侧股部中份横断层面）提示患者肌肉萎缩，双侧股二头肌、半膜肌肌肉组织几乎完全被脂肪取代，肌纤维形态消失。双侧大收肌呈片状脂肪化。双侧股直肌、股内侧肌、股中间肌、股外侧肌脂肪化呈网格状，或融合成斑片状（图3）。通过肌肉MRI初步明确患者存在双下肢近端肌肉对称性萎缩、脂肪化后，取右侧股二头肌、半膜肌组织行病理检查（右侧股二头肌、半膜肌穿刺，HE染色）示：正常肌纤维束形态消失，肌纤维排列疏松、大小不等，可以看到大量小圆状萎缩和发育不良的肌纤维，变性坏死的肌纤维被大量脂肪细胞替代，脂肪和结缔组织增生明显（图4）。

患者以四肢对称性无力起病，近端为著，发病后曾被诊断为重症肌无力，既往乳腺癌和下肢动脉硬化闭塞症病史，查体提示四肢肌力减退以近端为著，近端肌肉（肱二头肌、肱三头肌、股前及股后肌群）肌容积减小，胸腺CT、肿瘤标志物等检查未见明显异常，肌电图提示肌源性损害，初步定位于肌肉病变，肌肉MRI可见双侧股部肌肉脂肪化，进一步行肌肉病理提示肌纤维变性坏死并被大量脂肪细胞取代。综上，诊断明确为肢带型肌营养不良（limb-girdle muscular dystrophy，LGMD），由于患者拒绝进行基因筛查，结合症状体征，具体分型考虑为LGMD 2B型可能。

2 讨论

LGMD是一组基因突变导致肌细胞蛋白功能缺陷引起的常染色体遗传性肌病，根据遗传方式不同分为两型。①LGMD 1型：常染色体显性遗传，以致病基因不同分为LGMD 1A～1I在内的9种亚型。②LGMD 2型：常染色体隐性遗传，包括LGMD 2A～2Z在内的26种亚型，占肢带型肌营养不良病例的90%以上[3]。LGMD临床总患病率为1.63/10万～5.00/10万，其中美、澳等国家最常见的LGMD 2A型致病基因为CAPN3基因[4]。我国最常见的LGMD 2B型则是由定位于染色体2p13上的DYSF基因突变所致[3]，其编码的dysferlin跨膜蛋白主要分布在骨骼肌、心肌和肾脏细胞膜上，能够维持细胞膜的完整性并参与膜损伤的修复，该蛋白缺陷导致肌细胞膜融合/修复机制受损，肌细胞变性、坏死并被脂肪和纤维组织取代[5]。患者多于10～30岁起病，发育正常，病情进展缓慢，表现为下肢的进行性无力，上肢近端的无力多于行走困难后1～16年出现[6]。

本例患者成年期隐匿起病，病情缓慢进展，病程长达45年，主要表现为四肢近端对称性、持续性无力，以双下肢为著。初步考虑定位于神经-肌肉接头、周围神经或肌肉。患者发病后曾被诊断为重症肌无力（myasthenia gravis，MG），又有乳腺癌及下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）病史，而 MG、副肿瘤综合征（主要为 Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）和ASO均可以肢体无力为主要表现，但一方面患者慢性起病，病史达45年之久，无晨轻暮重、肌肉病态疲劳、间歇性跛行、肢体发凉麻木等上述疾病的典型表现，另一方面肿瘤标志物、风湿免疫相关、胸腺CT等检查均未见明显异常，提示MG、LEMS和ASO的可能性均较小，结合RNS示低频、高频刺激未见波幅递减、递增现象，EMG提示肌源性损害，可进一步把病变范围缩小到周围肌肉。以肌无力为主要表现的肌肉病种类众多，根据患者病情特点，具有鉴别诊断意义的是PMD和多发性肌炎（polymyositis，PM）。PMD是一组营养不良性肌病的统称，最常见的DMD和BMD均与Xp21染色体突变导致的抗肌萎缩蛋白缺乏有关，典型特点为幼年起病，腓肠肌假性肥大，血清CK和LDH显著升高，其中DMD患者多伴有心肌损害，病情进展迅速[7]。其他各种类型如面肩肱型、肢带型、眼咽型、眼肌型、Emery-Dreifuss型、先天性MD累及肌肉部位及病情特点各有不同。根据本例患者起病年龄晚，病情进展慢，累及四肢近端肌肉为主，心脏、智能及正常发育未受累，接近正常生命年限及肌肉MRI特点等多方面因素，考虑诊断为肢带型肌营养不良，LGMD 2B可能性大。LGMD 2B患者在疾病早期常有血清CK的明显升高，亦可表现为无症状高肌酸激酶血症，病情发展到晚期肌肉萎缩明显，血清CK降低，LDH和CK-MB可有轻至中度升高[8]，与本例患者实验室检查结果（血清CK正常，LDH轻度升高）相符。而LGMD 2B又因为近端肌无力、肌萎缩、血清CK升高、EMG肌源性异常等特点极易误诊为多发性肌炎（polymyositis，PM），多数患者在给予长期大量激素治疗后症状加重[9]。两者鉴别要点：①PM病程较LGMD短，伴有肌痛，ESR、CPR的增高，但临床中发现大多数PM患者不伴有肌肉疼痛，且ESR正常[10]。②肌肉MRI显示LGMD肌肉水肿程度较脂肪取代程度轻，且水肿不累及皮肤，而慢性PM水肿可累及皮肤亦可局限于肌肉组织，水肿常重于脂肪取代，甚者可出现斑片状液化坏死[11]。③LGMD肌活检脂肪和纤维组织增生明显，PM则为炎性改变，但有研究指出LGMD 2B型患者中，骨骼肌组织化学病理检查50%可有肌内膜肌血管周围的巨噬细胞及CD4+T淋巴细胞的浸润，这也是临床上易误诊为PM的原因之一，此时二者鉴别要点在于单克隆抗体免疫组织化学染色检测dysferlin蛋白[10]。本例患者病程长，不伴有肌痛、肌束震颤，未见血清CK、ESR、CPR增高，肌肉MRI未见水肿表现，脂肪化及肌萎缩明显，肌肉病理脂肪和纤维增生为主且未见炎性改变，不难与PM鉴别。本例患者虽未获得DYSF基因突变的基因学证据，但通过各项检查结果，特别是肌肉MRI和病理，结合患者病例特点，对可能的病因逐一排除，最终明确诊断。

PMD类型众多，但均可表现为大腿肌肉双侧对称或不对称的不同程度的萎缩、脂肪浸润，研究认为PMD患者在出现肌无力症状后不久即可在肌肉MRI上显现出大腿肌肉的脂肪化和纤维化，也有报告指出2例通过基因确诊PMD的患儿未表现出肢体异常症状前肌肉MRI便显示双侧大收肌、臀大肌的脂肪浸润，推测肌肉MRI脂肪浸润的表现可早于肌无力症状[12]，这对于有相关家族史婴幼儿的早期诊断干预有重要指导意义。不同类型PMD患者受累肌肉分布有所不同，骨骼肌MRI作为一种无创、可重复的具有极高软组织分辨率的检查方法，能够对肌肉萎缩、肥大、水肿及脂肪化程度，以及受累肌肉的分布等作出评价，指导临床诊断及分型[13]。其中LGMD 2B患者的股二头肌、半膜肌及大收肌早期受累且程度较重，其他下肢肌肉如股直肌、股外侧肌、腓肠肌、比目鱼肌及腓骨肌也可早期参与，盆旁肌包括多裂肌、长腰肌和髂突肌在临床症状出现之前即可受累，舌肌、颈椎椎旁肌、三角肌、冈上肌、冈下肌、肱二头肌、肱三头肌、前臂前肌逐渐受累，股薄肌、缝匠肌、肩胛提肌、菱形肌、腹直肌晚期才参与其中且受累程度较轻，而前臂后肌通常不受累[14]。我们发现LGMD 2B患者的早期病变通常发生在下肢近端、骨盆带及肩胛带肌中，这种肌肉的参与和保留模式可能对于肌肉MRI改变的患者有鉴别诊断意义，并对肌肉活检部位的确定和PMD的初步诊断有重要意义。本例患者肌肉MRI可见双侧股二头肌、半膜肌受累最重，大收肌、股直肌、股内侧肌等次之，亦支持LGMD 2B的诊断。PMD的肌肉病理一般表现为肌纤维大小不等、萎缩，出现不同程度的肌纤维变性和坏死，可伴有较多的核内移纤维和不同程度的肌纤维肥大、增生及分裂，甚至出现涡样纤维，肌内、外衣明显增宽[15]。发病较急且进展较快者，可出现明显的肌纤维坏死和吞噬现象，甚至部分坏死肌纤维周围有炎性细胞浸润[16]。本例患者病程长，病情严重，肌纤维数量明显减少，代之以大量结缔组织及增生的脂肪组织，不难与PM等其他肌病做出鉴别。

肌肉MRI在该病的诊断中有重要价值。临床实践中并不是所有患者能实现病理和基因检查，对于慢性进行性肌无力及肌萎缩的患者，肌肉MRI能很好的发现早期肌纤维萎缩、变性及大量脂肪组织增生，结合肌电图可以对LGMD做出初步的准确判定。并且肌肉MRI具有无创、简便易行的特点，临床容易操作。

以肌无力为主要临床表现的患者通常病因复杂，如中枢神经系统、神经-肌肉接头、多发神经病、多种类型的肌病等，临床上误诊、漏诊率较高，再加上多数病情发展缓慢的患者未引起对疾病的重视，往往在晚期阶段才得以明确病因诊断，对患者的生活质量造成严重的损害。对肌无力患者应进行早期的实验室筛查、肌电图及肌肉MRI检查，必要时通过肌活检及基因检测明确病因，做到早发现、早确诊、早治疗，并加强对患者的临床管理和遗传学咨询。