Lead-DBS多模态影像融合技术在丘脑底核脑深部电刺激中的应用研究

周金山 梁立志 束汉生 辛 玲 代 凤 罗 宏 胡元亮 王大巍

蚌埠医学院第二附属医院，安徽 蚌埠 233000

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一种慢性、进行性及致残性疾病，仅次于阿尔茨海默症的影响中老年身心健康的第二种神经退行性疾病，影响全世界数百万人［1］。临床表现包括运动症状及非运动症状，运动症状主要包括运动迟缓、僵直、静止性震颤和姿势平衡障碍，非运动症状主要以嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍、精神异常等为主［2］。早期帕金森病治疗主要以药物治疗为主，随着病情进展，中晚期帕金森病药物作用越来越差，出现开关现象及剂末现象，病情进展逐渐加快，手术治疗可作为药物治疗的补充。随着科学技术发展，中晚期帕金森病外科治疗已进入神经调控时代［3］。脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）利用立体定向神经外科技术，将刺激电极置入到脑深部核团，并且提供持续的电刺激，能够明显改善震颤、僵直等运动症状，提高帕金森病患者的生活质量。位于脑深部的丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）为DBS 治疗最重要的核团，电极是否准确置入到STN预设靶点的位置，为手术是否有效的关键。DBS术后MRI复查是了解术后术区及靶点位置的直接有效途径，目前1.5T 场强下是安全可行的，且相对于术后CT伪影干扰小［4］，对于靶点的核准不受融合误差的影响，但目前术后CT相对便捷，且融合软件误差可接受，临床引用更为广泛。Lead-DBS 是一种开源的医学影像处理分析与可视化的软件系统，其为Matlab软件中的工具箱，可处理CT及MRI等影像资料，使目标影像可视化［5］。

本研究选取2019-08—2021-10 在蚌埠医学院第二附属医院神经外科行DBS手术的60例帕金森病手术，通过术前术后影像资料融合配准后导出可视化STN核团及电极位置，统计分析其在首次程控中的应用价值及计算最佳刺激触点刺激产生组织激活体积（volume of the tissue activated，VTA）与STN 重叠部分占STN核团的百分比，分析其与临床预后相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料纳入2019-08—2021-10 在蚌埠医学院第二附属医院神经外科接受DBS 治疗的60 例PD 患者，诊断均符合《中国帕金森病的诊断标准（2016 版）》。纳入标准：（1）年龄＞18～75 岁，符合帕金森病诊断标准；（2）病程≥4 a；（3）能够提供知情同意由神经心理评估确定；（4）MMSE（简易精神状态量表）评分≥24 分；（5）H-Y 分期在停药情况下2.5～4期；（6）急性左旋多巴冲击试验UPDRS-Ⅲ改善率≥30%；（7）置入核团为STN 核团。排除标准：（1）合并有脑积水、脑梗死等，并且发病前并发功能障碍；（2）非典型帕金森综合征、帕金森叠加综合征；（3）精神、心理以及认知功能异常者。所有纳入病例根据随机数表法分成融合组及对照组各30例。2组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。所有纳入病例均可独立签署知情同意书，本研究获得院伦理委员会的批准。

表1 2组患者基线资料对比Table 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

1.2.1 磁共振扫描序列及参数：本研究中采用美国GE3.0磁共振19通道扫描STN核团定位。目前大量研究证实使用磁共振T2序列及SWI序列对核团的显示具有相对优越性，故本研究扫描序列进行参数改良以达到核团直视化显示。本研究采用的磁共振扫描参数如下：T1：（TR/TE：8 800 ms/3.1 ms，Flip angle：12°，FOV：280×280，Matrix：256×256，Slice thickness：0.5 mm，bandwidth：31.25 KHz，Scan time：4：14min ，Slice orientation：Axial）；T2：（ TR/TE：6 701 ms/142.5 ms Flip angle：142° ，FOV：280×280，Matrix：256×256，Slice thickness：2 mm，bandwidth：62.50 KHz，Scan time：2：30 min，Slice orientation：Axial）；SWI：（TR/TE：368 000 ms/22.1 ms，Flip angle：20°，FOV：280×280，Matrix：384×224，Slice thickness：2 mm，bandwidth：41.67 KHz，Scan time：2：30 min，Slice orientation：Axial）。

1.2.2 图像融合过程：所有患者术后4周开机当日门诊行多排头颅薄层CT，扫描厚度为0.625 mm，要求头位正，将DICOM 格式的头颅薄层CT 及术前3.0T-MRI 图 像 序 列 导 入Lead-DBS（MATLAB R2018b）软件中，使用高级配准工具以及SPM工具箱进行融合。第一步术前磁共振3DT1与T2进行融合，结果进行检验，第二步将融合结果与CT 进行融合，结果再次检验，第3 步使用SPM12 Segment nonlinear将融合图像标准化，变换到标准化空间中显示，见图1，采用PaCER 方法［6］追踪电极及重建，电极触点长度1.5 mm，两电极触点间隔0.5 mm，如图2 所示，然后在DISTAL模板里显示电极，最后提取出2D、3D图像［7］。融合结果可以清楚显示电极及置入STN位置，同时可重建红核（RN）、GPi 及苍白球外侧核（GPe）。打开刺激模块，使用SimBio/fieldTrip 方法，根据术后3 个月程控的幅度参数，利用Iso2Mesh 工具箱，可实现VTA可视化，周围可见电场分布，去除电场后再通过生成数据游标（三维坐标）计算出STN 体积、VTA与STN 重叠的体积，再测算出重叠体积占STN 体积的百分比。见图3。

图1 A：MATLAB软件中运行“lead”后出现Lead-DBS界面；B：磁共振T1与T2融合结果；C：术后薄层头颅CT与图B的融合结果；D：融合图像标准化后导出的图像Figure 1 A：The Lead-DBS interface appears after running“lead”in the MATLAB software；B：The fusion result of T1 and T2 magnetic resonance imaging；C：The fusion result of postoperative thin-slice head CT and Figure B；D：The fusion image is exported after normalization Image

图2 A：Lead-DBS重建电极所形成的电极示意图，触点长度为1.5 mm，间隔0.5 mm；B：Lead-DBS通过PaCER方法追踪电极形成的电极图像；C：电极的背面观；D：电极重建结果的三维立体图像Figure 2 A：Schematic diagram of electrodes formed by Lead-DBS reconstructed electrodes，with a contact length of 1.5 mm and an interval of 0.5 mm；B：Electrode images formed by Lead-DBS tracing electrodes by PaCER method；C：backside view of electrodes；D：3D Stereo Image of Electrode Reconstruction Results

图3 A、B：Lead-DBS融合结果导出的2D图像，图像中可见电极位置在STN中的位置；C：融合结果的三维立体图像可见STN核团，电极位置以及触点位置情况；D：数据游标蓝色箭头所指，三维立体组织激活体积（VTA），VTA与STN重叠部分占STN体积32%，黄色箭头所指Figure 3 A and B：2D images derived from the fusion result of Lead-DBS，the positions of electrodes in the STN can be seen in the images；C：STN nuclei，electrode positions and contact positions can be seen in the 3D images of fusion results；D：The blue arrow of the data cursor indicates the three-dimensional tissue activation volume（VTA）.The verlapping part of VTA and STN accounts for 32% of the volume of STN，and the yellow arrow indicates

1.2.3 首次开机程控：DBS 术后4 周、开机当日停药8～12 h 状态下进行首次开机。2 组均由本中心神经外科专科程控主治医师2 人实施开机程控。程控模式均使用单极刺激模式。程控人员在开机之前对患者术前评估内容进行全面的了解，指导患者开机及程控编程。

对照组的开机流程：检查头部及胸前手术切口情况。开机当日来院行薄层头颅CT 检查（头位摆正），确定颅内电极在位无其他异常。使用传统程控方法，将两侧刺激脉宽和频率设定不变，逐个触点进行记录临床改善情况及产生不良作用的电压值。确定每个触点的治疗窗时，起效电压定义为治疗窗的下限，产生不良作用的电压设定为治疗窗的上限，将治疗窗最大的触点定义为最佳触点，电压加至3V均未见明显效果的触点定义为无效触点。最终触点的选定由患者每个触点治疗窗和患者临床症状决定，选择治疗窗大的触点，同时根据临床症状决定使用偏背侧的触点或偏腹侧的触点。

融合组的开机流程：开机当日门诊行多排头颅薄层CT，扫描层厚0.625 mm，将头颅薄层CT 及术前3.0T MRI 图像序列共同导入Lead-DBS 软件中，融合出3D 融合图像可以清楚显示每个电极触点及触点在STN 中位置，选择在STN 中的触点进行刺激，选择这两触点分别实施单极刺激模式，观察临床效果及并发症，再根据患者症状选择最上或最下触点进行刺激，制定程控计划。若两触点临床症状改善相仿，可根据患者临床症状适当选择腹侧触点还是背侧触点，如患者僵直或冻结步态症状明显可以选择靠腹侧的触点进行刺激，如果术前患者有药物引发的异动症的表现，则可选择靠背侧的触点进行刺激，更有利于临床症状的改善及长期效果的维持。首次程控均将脉宽设定为60 μs，频率设定为130 Hz，一般使用单极刺激，刺激幅度从0.5 V 开始逐渐增加直至3.0 V 上限电压值或出现不良反应的电压并记录，选择无明显不良反应且治疗窗大的刺激触点。

1.2.4 观察指标：统计2 组患者开机耗时、开机时出现不良反应次数及开机时UDPRS-Ⅲ评分改善率，统计术后3个月门诊程控次数、UPDRS-Ⅲ评分改善率、PD 生活质量问卷（PDQ-39）评分改善及术后非运动症状评分（NMSS）改善率。术后3个月所有病例均通过Lead-DBS 合成VTA 计算出VTA 与STN 重叠的体积占STN 体积的百分比。UPDRS-Ⅲ评分改善率=（基线评分-术后开机药物关期UPDRS-Ⅲ评分）×100%。PDQ-39 评分改善率及术后非运动评分改善率公式参照UPDRS-Ⅲ评分改善率公式。H-Y 分期：0期：无症状；1期：单侧起病；2期：双侧患病，未损害平衡；2.5 期：轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正；3 期：双侧患病，有姿势平衡障碍，后拉实验阳性；4期：严重的残疾，但是能自己站立或行走；5期：不能起床，或生活在轮椅上。

1.3 统计学分析使用SPSS 20.0进行统计学分析，比较2 组开机程控耗时、开机不良反应次数、开机后3 个月程控次数及UPDRS-Ⅲ改善率，统计资料以均数±标准差（±s）表示，使用独立样本t 检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。探索VTA与STN重叠部分体积占STN百分比与患者UPDRS-Ⅲ改善率、PDQ-39改善率、非运动症状改善率是否具有相关性，使用Graphpadprism8制作散点图，数据符合正态分布使用Pearson 相关分析，若不符合正态分布则使用Spearman相关分析进行统计学分析。

2 结果

2.1 2 组首次开机程控耗时及UPDRS-Ⅲ改善率比较融合组首次开机程控耗时为（103.83±12.21）min，对照组开机耗时（160.20±15.47）min，首次开机不良反应融合组平均为1.63 次，对照组平均为2.47次，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。融合组术后开机UPDRS-Ⅲ平均改善率为52.16%，对照组平均改善率为50.63%；3个月中程控次数比较，融合组为4.33次，对照组为4.97次，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组首次开机程控耗时及UPDRS-Ⅲ改善率比较Table 2 Comparison of program control time for first startup and UPDRS-Ⅲimprovement rate between two groups

2.2 UPDRS-Ⅲ评分改善率、PDQ-39改善率及非运动症状改善率比较术后3 个月测算出VTA 位于STN 中的平均百分比为（32.03±10.88）%，患者术后3个月UPDRS-Ⅲ评分平均改善率为（55.46±13.40）%，统计PDQ-39 评分改善率为（45.46±13.01）%，非运动症状改善率为（19.29±6.89）%，使用GraphPad Prims8软件制作散点图，进行相关性分析，P＜0.05，表明患者改善情况与VTA位于STN百分比均呈正相关，相关系数分别为r＝0.66，r=0.47，r＝0.28，如图4。

图4 A、B、C图中VTA与STN重叠部分占STN百分比分别与UPDRS-Ⅲ改善率、PDQ-39改善率及非运动症状评分改善率呈正相关，相关系数分别为r＝0.66，r=0.47，r＝0.28Figure 4 A，B，C，the percentage of overlap between VTA and STN in STN was positively correlated with UPDRS-Ⅲimprovement rate，PDQ-39 improvement rate and non-motor symptom score improvement rate，respectively，the correlation coefficients were r=0.66，r=0.47，r=0.28

3 讨论

帕金森病作为全球第二大的神经退行性疾病，尚不完全清楚其确切病因。目前学术上通过病理解剖，研究发现很大一部分PD患者的病变是路易小体的形成问题和黑质多巴胺能神经元的变性，这些有可能导致在大脑的纹状体区域所分泌的神经递质降低，而且会造成神经系统内的神经递质失衡［8］。PD早期诊断很困难，主要鉴别的疾病比较多，研究表明早期帕金森步态的识别对疾病早期诊断具有重要参考价值［9］。早期的治疗主要以药物治疗，长期口服药物后效果逐渐减退以及出现运动并发症。脑深部电刺激术是药物治疗的很好的补充手段，与药物治疗机制不同，在改变药物治疗机制基础上两者治疗具有协同作用，共同缓解临床症状［10］。

脑深部电刺激术已经广泛应用于帕金森病的外科治疗，相比于过去的核团毁损术，DBS 具有可逆、双侧均可施行、可调节等优点［11］。确切的治疗机制尚未完全研究清楚，似乎主要涉及小脑-丘脑-皮层通路额神经网络的调节而改善临床症状［12］。目前手术靶点的选择及电极置入精准度的研究已相关成熟，术后程控的管理也是决定患者生活质量的重要因素，以丘脑底核（STN）为靶点的高频（≥130 Hz）电刺激对PD运动症状明显改善。STN核团较小，平均体积为3 mm×6 mm×11 mm［13］，研究表明STN背外侧感觉运动区及上方的未定带是高频电刺激治疗PD最有效区域，而电极精准置入是取得良好手术效果的根本。目前对于STN核团的术前靶点定位利用手术计划系统可以很快获得，但从功能靶点设定到电极置入，多个环节均会产生误差，如颅内压力改变后出现脑漂移、立体定向仪系统误差、CT及MRI融合误差、功能核团及影像核团不一致、DBS电极和套管在穿刺中引起脑组织变形移位因素，使电极置入功能靶点的准确性下降，因此术中靶点确认及术后靶点重建至关重要［14］。通过术后薄层CT 与术前磁共振通过Lead-DBS 软件进行术后靶点重建，可以清楚重建出STN核团及电极在核团中位置，为术后程控靶点选择提供参考。本研究观察组中均进行术后核团及电极重建，为术后程控提供参考，这与ZHANG等［15］人研究的电极重建辅助脑深部电刺激电极最佳触点选择的研究保持一致。

DBS术后规范化程控是保证整个手术疗效的关键所在。术后程控基本目的主要为开机后很好的控制帕金森病症状以及产生最小的不良反应［16］。开机时间一般为术后2～4周，微毁损效应、脑水肿消退，一般情况良好可予以开机。对于震颤或其他症状较重的患者，为了缓解症状，也可在术后早期开机。一般开机使用单极模式，频率设定为130 Hz，脉宽为60 μs，应根据患者的反应调整电压。目前我国帕金森病脑深部电极术后程控指南推荐首次程控时分别对一侧电极上的4个触点进行逐一检验，逐渐升高电压，以了解并对比每个触点的电刺激效果。该方法理论上可以做到了解所有触点的疗效情况，但在临床实践中发现不少患者对电刺激会产生迟发性的生理反应，相邻触点刺激时间间隔短也可能出现效果叠加，因此很可能逐一程控的触点疗效并非真实［17］。一般首次开机患者评估前需停药8～12 h，很多中晚期PD患者停药后甚至不能完成全面评估或无法耐受最差状态。因此，目前亟待寻找一种新的程控编程策略辅助开机，缩短首次开机时间［18］。本研究中传统程控 方 法 开 机 时 间 为（160.20±15.47）min，通 过Lead-DBS进行图像融合指导术后首次开机程控时间为（103.83±12.21）min ，开机时间缩短36%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。另一项研究［19］表明术中微电极记录信号指导术后首次开机及程控，可明显缩短开机耗时，可作为一种新的尝试，本研究结果与上述结果保持一致。HOWELL等［20］研究显示，术后3个月人均程控次数融合组为（4.33±1.40）次，对照组为（4.97±1.13）次，差异无统计学意义（P＞0.05），但融合组的平均门诊程控次数低于对照组，说明通过融合后选择的触点较传统方法的准确性更高，能让患者更快达到稳定状态。

目前普遍认为，电极植入到STN 核团的感觉运动区是取得良好预后的保证，电极位置越准确，预后越好。本研究通过计算多模态影像融合将STN核团可视化，并且可以清楚显示电极在STN 中位置及触点数量，根据术后3 个月程控电压数值融合形成VTA，测算出VTA 与STN 重叠部分占STN 中的平均百分比为32.03%，患者术后3个月UPDRS-Ⅲ评分平均改善率为55.46%，两者改善率呈正相关，相关系数r＝0.66，说明患者症状改善与电极刺激STN 的范围有关。统计PDQ-39 评分改善率（平均为45.46%）以及非运动症状改善率（19.29%）均与VTA和STN重叠部分占STN百分比呈正相关，相关系数分别为0.47、0.28。HORN 等［21］研究发现Lead-DBS 电极刺激STN范围与患者不同临床预后相关，JIANG 等［22］在研究DBS 治疗精神疾病中，发现VTA 模型可以帮助解释患者出现的不同临床结果，本研究结果与上述研究结果保持一致，说明Lead-DBS重建的VTA的模型可以辅助预测患者的预后，具有重要临床意义。本研究中可见运动改善相关系数大于非运动症状改善率，说明VTA位于STN的体积占STN百分比与运动方面改善相关性更高，本研究结果与KURCOVA等［23］进行的一项前瞻性研究结果保持一致。基于以上研究，在制作手术计划时不仅需要考虑感觉运动区的位置及核团毗邻组织结构，同时需要考虑STN 被激活体积的大小，以达到最大的临床获益，同时减少并发症的目的。

2020年中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识指出，目前在DBS 术后减药方面无明确指导原则。研究［24-30］表明快速、积极的多巴胺能药物减少或停药可能导致淡漠，其中多巴胺能药物治疗的平均减少率为73%。所以术后减药需要谨慎，可考虑术后3个月后根据患者病情尝试适当减药，多次程控配合，尽快让患者、药物及机器刺激强度三者逐渐达到稳定状态［31-40］。本研究DBS 术前LED 为（727.16±305.02）mg，术后3 个月的LED 为（726.33±306.37）mg，差异无统计学意义（P＞0.05），说明药物等效剂量无明显变化，因此去除药物调整因素对患者预后的影响，患者术前术后变化主要为DBS效果所致，使本研究更加有意义。

Lead-DBS 目前主要用于科学研究，对于临床应用尤其是指导术后程控提供一种新的尝试，有待于进一步科学探讨。软件在融合过程中可产生误差，在大部分情况下可达到满意效果。融合过程中偶有出现报错情况，尤其在Normalize volumes 以及Reconstruction of electrode trajectories 这两步中报错率相对较高，造成时间浪费。本研究不足之处还有入选病例数较少，各评分量表评测过程中存在评估者及患者的主观认知，可能存在偏移，需要更多的病例数及多中心数据支持和论证。随着技术发展及软件的更新，Lead-DBS将不断提高融合精准度，提供更好的融合结果以及VTA 的模型，为DBS 术后图像的融合提供更可靠的结果，给广大功能神经外科医生提供更多的支持。