偏头痛与紧张型头痛认知水平与功能MRI比较研究

王迎双 肖哲曼

武汉大学人民医院，湖北 武汉 430061

偏头痛与紧张型头痛均为临床上常见的原发性头痛类型，根据最近一项研究报道，估计全球活动性头痛患病率为52%，其中偏头痛患病率为14%，紧张型头痛患病率为26%［1］，反复发作严重影响患者的生活与工作。相较于其他类型头痛，紧张型头痛虽为最常见的头痛类型，但同时也是研究最少的头痛类型［2］。目前二者的确切病理生理机制尚不清楚［3］，尽管偏头痛和紧张型头痛均有独立的诊断标准，但诊断主要依靠患者的主观症状，缺乏特异性的诊断标志物，当临床表现不典型时，鉴别诊断仍较为困难，因此我们将偏头痛与紧张型头痛进行比较研究，希望能促进对这两种头痛疾病的进一步理解。

临床上，头痛患者可出现记忆力较差、注意力难以集中等问题。当前研究大多认为偏头痛患者存在认知功能异常，涉及信息处理速度、注意力、执行功能、记忆、语言等多个认知领域［4］，而对于紧张型头痛认知功能的研究较为少见，现有研究多倾向于紧张型头痛与认知障碍无关联［5］。除认知量表外，事件相关电位（event-related potential，ERP）也是评估认知功能的一种经典工具，具有高时间分辨率的特点［6］，其中P300是被研究最多的内源性ERP成分，可反应与认知过程相关的大脑神经电生理变化［7］。P300潜伏期主要反映对刺激分类的速度，而波幅主要与工作记忆相关［8］，认知功能障碍的患者可见潜伏期延长、波幅降低［9］。因此，我们联合选用认知量表及ERP P300来综合评估偏头痛及紧张型头痛患者的认知功能差异。

此外，血氧水平依赖（blood oxygenation level-dependent，BOLD）的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）根据由任务诱导或自发神经代谢调节引起的脱氧血红蛋白浓度变化，可反应与认知过程相关的大脑活动，被广泛应用于认知神经科学领域［10］。功能磁共振研究一般分为两种，静息态fMRI与任务态fMRI［11］，与任务态fMRI相比，静息态fMRI干扰因素少，信噪比高，可重复性强［12］，故本实验基于静息态功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）展开研究。rs-fMRI 研究方法众多，其中功能连接分析是经典分析方法之一。大脑的不同脑区空间上相对独立，但功能上紧密配合，组成多个内在稳定的大脑工作网络［13］。功能连接分析即通过分析不同脑区自发性活动时间序列的相关性来反应功能活动协作的紧密性［14］。功能连接破坏与认知功能异常之间存在复杂的关系，以往研究报道存在认知功能障碍的患者同时存在脑功能连接异常，这种异常可能是认知损伤的基础［15］。丘脑除了是感觉传递的中继站外，还参与认知调控相关过程［16］，尤其在语言、记忆、注意力等方面［17-18］。此外，与额叶有关的认知功能障碍也与丘脑有着密不可分的关系［19］。众多研究证据提示丘脑皮质节律障碍是偏头痛病理生理机制中的关键因素［20］，但尚无研究探索紧张型头痛患者丘脑皮质间的功能活动如何变化，故我们选择丘脑为感兴趣区（region of interest，ROI），比较二者以丘脑为介质的脑功能连接差异。

1 对象与资料

1.1 研究对象招募2018—2019 年就诊于武汉大学人民医院的偏头痛及紧张型头痛患者，由2名头痛亚专业医师独立诊断，数据采集时处于头痛发作间期，共纳入52 例偏头痛患者、41 例紧张型头痛患者及47例健康对照者。招募体检正常的人群作为健康对照组，要求无头痛病史及头痛家族史。所有被试者均为右利手，无严重全身系统性疾病或重大手术外伤史，无药物及酒精滥用史，不处于怀孕或哺乳期，并经MRI 证实无颅内器质性病变。本研究经过武汉大学人民医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 认知量表评估：采用MoCA量表进行认知功能综合评估，总分为30分，≥26分视为正常，若研究对象教育年限≤12 a则在原来分值基础上加1分。

1.2.2 事件相关电位检测：采用尼高利肌电图诱发电位仪记录通过听觉诱发的ERP P300，记录范式参照前人文献［21］，将记录电极置于头顶Cz（中央中线）处，参考电极放置在右侧耳垂，前额正中部位连接地线，一共记录400个刺激对，记录受试者N100、P200、N200、P300 脑电活动，对前200 ms 至后1 000 ms 所记录的ERP进行叠加，P300通常在250～500 ms范围内出现，记录P300潜伏期及波幅数值。

1.2.3 功能MRI数据采集：通过GE 3.0T磁共振成像系统扫描获取所有被试的高分辨T1加权结构相MRI及功能相MRI 数据，提前告知受试者在扫描过程中闭眼清醒，不做复杂思维活动，尽量保持头部固定。功 能 相MRI 采 集 参 数：TR=2 000 ms，TE=30 ms，FOV=220 mm×220 mm，翻转角90°，矩阵64×64，层厚4 mm，隔层扫描，共采集31 层，时间点240 个。基于MatlabR2014b 平台，结合DPABI［22］、SPM12 等软件完成所有数据的分析处理。预处理包括格式转换、去除前10个时间点、时间层校正、头动校正、协变量回归、空间标准化、空间平滑、低频滤波等步骤。头动阈值限定为3 mm，据此排除偏头痛组、紧张型头痛组、健康对照组各1例。分别以ALL模板中左、右丘脑为ROI，计算丘脑与全脑其余脑区的功能连接系数。

1.3 统计学分析

1.3.1 数值资料分析：对各组计量资料行正态性检验，符合正态分布的计量资料比较采用方差分析/独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料比较采用非参数检验。定性资料（性别）采用卡方检验。检验阈值P设为0.05。

1.3.2 功能连接分析：以年龄、性别及总灰质体积作为协变量进行协方差分析，比较3组双侧丘脑功能连接图，若存在差异脑区则进一步行事后检验，结果均经GRF校正，设定体素水平P=0.005，簇水平P=0.05。

2 结果

2.1 基本信息及MoCA评分共收集52例偏头痛患者、41例紧张型头痛患者及47例健康对照者量表数据，3组在年龄、性别、教育程度等方面无统计学差异。与紧张型头痛组相比，偏头痛组头痛程度评分更高（P＜0.001），偏头痛组与紧张型头痛组病程、每月头痛发作频率及每次头痛发作持续时间无统计学差异。

MoCA评分统计分析结果提示，与健康对照组相比，偏头痛组MoCA总分降低（P＜0.001），而紧张型头痛与健康对照组相比、偏头痛与紧张型头痛组相比无统计学差异（见表1、图1）。

2.2 事件相关电位P300部分患者未完成P300 检测，最后共收集40 例偏头痛患者、31 例紧张型头痛患者，38 例健康对照者P300 数据。在ERP P300 比较中，与健康对照组及紧张型头痛组相比，偏头痛组的P300潜伏期延长（P＜0.001，P=0.018），紧张型头痛组的P300 潜伏期相较于健康对照组无统计学差异。3组间P300波幅无统计学差异（见表2、图2）。

图2 3组P300潜伏期（A）与波幅（B）比较Figure 2 Comparison of P300 latency（A）and amplitude（B）of the three groups

表2 3组P300潜伏期与波幅比较Table 2 Comparison of P300 latency and amplitude of the three groups

2.3 功能连接分析共采集30例偏头痛患者、23例紧张型头痛患者及27 例健康对照者的功能MRI 数据，排除头动过大的数据，最后共纳入29例偏头痛患者、22例紧张型头痛患者及26例健康对照者进行后续的功能连接分析比较。

2.3.1 左侧丘脑功能连接分析 方差分析发现3组间差异脑区主要包括双侧颞叶内侧及岛叶。进一步行事后检验发现，与健康对照组及紧张型头痛组相比，偏头痛组左丘脑与双侧颞岛叶功能连接降低，而紧张型头痛组与健康对照组相比脑区未见统计学差异（见图3）。

图3 3组左侧丘脑功能连接比较Figure 3 Comparison of functional connectivity based on the left thalamus of the three groups

2.3.2 右侧丘脑功能连接分析 方差分析发现3 组间差异脑区主要包括右侧颞叶内侧、右岛叶、右侧小脑及左侧额叶。进一步行事后检验发现，与健康对照组及紧张型头痛组相比，偏头痛组右侧丘脑与右侧颞岛叶、右侧小脑及左侧额叶功能连接降低，而紧张型头痛组与健康对照组相比脑区未见统计学差异（见图4）。

图4 3组右侧丘脑功能连接比较Figure 4 Comparison of functional connectivity based on the right thalamus of the three groups

3 讨论

相较于简易智力状态检查量表（MMSE），对于筛查轻度认知障碍，MoCA量表具有更高的灵敏度与特异度［23］，根据以往文献研究，MoCA 评分结果受年龄及教育程度影响较大［24］，故我们对三组基本信息进行匹配，以减小其对结果的影响。本研究发现，偏头痛组MoCA评分较健康对照组下降，而未发现紧张型头痛组与健康对照组间MoCA评分存在统计学差异，提示偏头痛患者总体认知水平受损，而紧张型头痛患者总体认知水平无明显损害。偏头痛组P300潜伏期较健康对照组延长，而紧张型头痛与健康对照组相比P300 潜伏期无统计学差异，反映偏头痛组对刺激分类的速度延缓，存在认知功能损害，这与既往偏头痛相关研究结果较为一致［25-26］。而针对紧张型头痛P300 电位的研究较少见，有一项研究报道了紧张型头痛患者在发作期及发作间期均未发现P300潜伏期及波幅的变化［27］，与我们的研究结果相一致，提示紧张型头痛患者对刺激分类的速度及工作记忆并无明显损害。在本研究中，P300 结果与MoCA 量表结果结果趋向一致。既往研究综述［4，28］指出，偏头痛在发作期认知功能受损结论比较统一，而在发作间期认知功能是否受损尚无定论，但大多数临床研究指出与健康对照相比，偏头痛患者发作间期的认知表现更差。既往针对紧张型头痛认知功能的研究数据较少，现有研究多认为紧张型头痛至少在发作间期无明显认知功能损害［5］，部分研究提示紧张型头痛患者在发作期的认知功能受到一定损害［29］。因纳入人群及选择量表不同，研究结果可能存在差异，未来需进一步扩大样本量，选择更全面细致的认知量表，进一步综合评估比较头痛患者的认知功能水平。

以丘脑为ROI 行功能连接分析，发现偏头痛患者左侧丘脑与双侧颞岛叶功能连接降低，右侧丘脑与右侧颞岛叶、右侧小脑及左侧额叶功能连接降低。既往多项研究结果提示偏头痛患者发作间期丘脑与多个皮层及皮层下区域存在功能连接异常，包括额叶、顶叶、颞岛叶、枕叶等区域［30-32］，研究结果之间存在不同程度的差异，可能与研究人群的选择、丘脑ROI 的定义及分析方法不同有关。此外，本研究还发现其与小脑的功能连接差异，而最近小脑与认知功能之间的关系也越来越受到重视［33］，小脑与包括丘脑在内的各大脑区存在广泛的功能连接，小脑在偏头痛中的作用也备受关注［34］。偏头痛患者丘脑相关的功能连接异常，可能是偏头痛患者感觉处理异常的潜在原因［35］，另外可能与偏头痛患者存在的认知功能障碍、皮肤异常疼痛、畏光及情绪异常有关［36-38］。本研究并未发现紧张型头痛双侧丘脑与其他脑区的功能连接异常，目前尚无关于紧张型头痛丘脑功能连接研究的报道，SANTORO 等［39-44］基于DWI（diffusion weighted imaging）研究提示偏头痛患者丘脑ADC 值异常，但并未发现紧张型头痛患者丘脑ADC 值存在变化，也从侧面提示相较于紧张型头痛，偏头痛患者丘脑更易存在脑结构/功能的变化。未来可进一步行丘脑亚区功能连接分析，以进一步探索紧张型头痛患者的丘脑功能网络变化模式。

综合本研究结果，提示偏头痛与紧张型头痛是两种独立的疾病，其对脑认知功能的影响及脑功能连接变化都存在差异，相较于紧张型头痛，偏头痛高度致残性的特点更为突出，对认知表现及脑功能MRI影响更大，警示在临床工作中，需对头痛患者积极干预治疗，尤其是偏头痛患者，以减少其对脑功能的进一步损害［45-49］。

本研究尚有一定的局限性，首先本试验为横断面研究，无法纵向观察到头痛发作对患者大脑功能的动态影响。此外，本文样本量相对较少，因此未将头痛组具体分类进行亚组分析，因主客观因素限制，并非所有受试者均完成各项数据的采集。最后，认知量表及功能连接分析的ROI选择具有一定的局限性。未来还需更全面的试验设计，开展更大样本量的研究，来进一步验证结果的可靠性，深入探索这两种头痛疾病的特征性异常。