基于ClinicalTrials及ChiCTR的近5年意识障碍临床试验现状分析

梁秋兰，杨艺，何江弘，谢秋幼，黄曦妍

由于现代医学技术的发展，重症患者生存机会大大提高，导致意识障碍(disorders of consciousness,DOC)患者的数量逐渐增加。研究表明,DOC是一种异质性疾病，包括昏迷、植物状态/无反应觉醒综合征(vegetable state/unresponsive wakefulness syndrome,VS/UWS)[1]和微意识状态(minimally conscious state，MCS)[2]。区分和鉴别上述意识状态的最佳评定量表是昏迷恢复量表修订版(coma recovery scale revised，CRS-R)[3]。DOC包括仅限于反射行为的昏迷，有觉醒但仅有反射行为而无意识迹象的VS/UWS，以及临床上显示一定的、但不稳定的意识迹象的MCS。MCS根据是否具有言语交流能力进一步可以细分为MCS-和MCS+。MCS-描述患者表现出视物追踪和视物注视、疼痛刺激定位或有如抓床单、抓鼻子等的自主运动反应，而MCS+患者可以遵循简单指令、表达可理解的言语或有意的交流，但不具备功能性交流能力[4-7]。脱离微意识状态(emergence from MCS,EMCS)则是指恢复功能性交流或功能性物体使用[8]。随着人们对DOC认识的加深，继而提出了认知-运动分离(cognitive motor dissociation，CMD)的概念[9]，以指那些临床行为学诊断与显示非典型脑激活的神经成像结果不符的患者。这些患者在使用脑电图(electroencephalogram，EEG)或功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 的心理想像任务期间显示一致的脑激活，因此可以使用神经成像技术显示患者对命令的响应。此外，临床上容易与DOC混淆的是闭锁综合征(locked-in syndrome,LIS)[10]，但LIS完全有意识，其最常见的交流方式是通过垂直眼球运动和眨眼来与外界交流。

随着电生理学、影像学应用于DOC患者，DOC研究成为众多热点之一。此时理解目前研究热点显得尤为重要。通过临床试验注册平台对DOC临床试验数据进行采集、分析，从注册数量、研究类型、研究内容等角度对该领域临床试验进行研究十分必要。本研究主要目的是总结近5年来在美国ClinicalTrials.gov网站及中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)网站注册的DOC相关研究，分析该领域临床试验注册现状及热点，了解近些年来DOC研究的热点及内容，可为相关临床转化研究提供参考及证据支持。

1 数据来源与方法

1997年由美国国立医学图书馆与食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)一起开发了ClinicalTrials.gov临床试验注册平台，并于2000年对外开放。目前，它是国际(包括美国50个州和其他209个国家)使用最多的临床试验注册平台，其注册及查询均免费且更新快速，具有公开性和国际性的优势[11-12]。 但由于临床试验注册并非强制要求且其仅为全球临床试验注册数据平台之一，加上很多企业开展的临床试验往往不进行注册，因此该平台临床试验注册数量少于实际开展数量。而于2004年建立的中国临床试验注册(ChiCTR,www.chictr.org)被指定为中国国家临床试验注册中心，是世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHO-ICTRP)的一部分，并于2007年被认定为ICTRP的主要注册机构[13]。

以“coma”，“disorders of consciousness”，“vegetative state”，“Unresponsive wakefulness syndrome”，“Minimally consciousness state”，“Severe traumatic brain injury”及其缩略词“DOC”，“sTBI”，“VS”“UWS”“MCS”和近义词为检索词，在ClinicalTrials.gov注册平台进行全字段检索，纳入数据库中所有国家(地区)，检索时限为从2015年1月1日—2020年11月17日。以“意识障碍”，“昏迷”，“植物状态”，“无反应觉醒综合征”，“微意识状态”，“最小意识状态”，“DOC”，“sTBI”，“VS”，“UWS”，“MCS”和近义词为检索词，检索时间同上述，在ChiCTR注册平台进行全字段检索。本研究将从注册数量、研究类型、研究内容、申办者进行全球DOC临床试验注册现状分析。

使用文献计量学及对比研究的方法，从注册数量、研究类型、研究内容和申办者等角度进行DOC临床试验注册现状分析。

2 结 果

2.1 近5年临床试验注册数量 全球DOC临床试验共131项，注册始于2015年。在DOC领域,临床试验注册数量排在前11位的国家依次是中国、法国、美国、比利时、意大利、加拿大、瑞士、丹麦、德国、韩国、英国。其中，中国57项，位列全球第一位，占全球总数的43.51%。其次是法国、美国、比利时，分别为20项、13项、11项；分别占全球总数的15.27%、9.92%、8.40%。

2.2 临床试验研究类型 根据是否干预，临床试验分为干预性研究和观察性研究，全球、美国、法国、比利时和中国DOC临床试验研究类型构成见表1。其中，随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)在医学上证据级别和推荐强度高，可提供高质量的证据支持，DOC的RCT有52项，主要包括中国26项(占50.00%)、法国11项(占21.15%)；证据级别仅低于RCT的队列研究有27项，包括美国、法国各6项(各占22.22%)，中国5项(占18.52%)；病例对照研究有5项，包括中国3项(占60.00%)，加拿大、土耳其各1项(各占20.00%)。临床试验可根据参加的医疗机构数量，分为多中心和非多中心临床试验，国际多中心临床试验(multi-regional clinical trial，MRCT)即多个中心分布于两个以上不同国家。随着临床研发全球化，MRCT可减少临床试验重复浪费，因此越来越受到关注。过去5年DOC的MRCT仅2项，参与MRCT的国家/地区是德国、比利时、美国、爱尔兰和英国。

表1 全球、美国、法国、比利时和中国DOC临床试验研究类型构成

2.3 临床试验研究内容 全球DOC领域研究已十分广泛，如疾病诊断、疾病预测和治疗等，具体研究内容见表2-8。

表2 药物治疗临床试验

续表

表3 神经调控技术临床试验

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表4 其他治疗临床试验

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表5 感觉刺激临床试验

表7 预后判断临床试验

表8 诊断评估临床试验

2.4 临床试验申办者 全球DOC临床试验的申办者共59个，注册数量前10位申办者的情况见表9。其中，大多为研究机构和医疗机构(高校3个，医院8个)。中国DOC临床试验的申办者共33个，其中，浙江大学第一附属医院和杭州师范大学各11项，注册数量最多，分别开展于浙江大学第一附属医院、浙江武警总队杭州医院；中国人民解放军南部战区总医院4项，全部开展于该院。

表9 全球医学DOC临床试验注册数量前10位申办者情况

3 讨 论

随着多种影像学及电生理学技术在DOC医学领域的应用发展，临床试验数量也呈递增趋势。本研究通过比较分析发现，从注册数量来看，在全球DOC临床试验共131项中，中国57项，位列全球第一位，其次是法国、美国、比利时，分别为20项、13项、11项，说明中国在该方面的研究热度和重视程度较高；从研究类型来看，全球DOC随机对照试验52项，占临床试验的39.70%，其中中国26项，占50%；国际多中心临床试验仅2项，数量较少，中国大陆未见参加；全球DOC临床试验适应证主要集中于疾病的诊断、预后和治疗等，中国主要集中于预后及治疗等；全球DOC临床试验的申办者共59个，中国33个，注册数量前10位申办者中，大多为大学研究机构和医疗机构，如比利时列日大学、杭州师范大学、浙江大学附属第一医院、美国马萨诸塞综合医院(MGH,或麻省总医院)、法国里昂综合人民医院等。

从上述数据分析发现，就研究方法而言，DOC临床试验主要集中在行为学、电生理学、功能影像学、神经调控技术及药物治疗，研究内容主要在提高诊断准确率、检测意识、恢复意识的治疗及预后。一些新的方向比如嗅觉、音乐治疗、动物辅助治疗、遗传学、生物昼夜节律性、代谢谱和肠道微生物谱等也不断出现。临床试验可在一定程度上体现基础研究向临床转化的活跃程度，及时掌握中国及全球的DOC临床试验注册现状，对于加快中国DOC患者诊断、治疗和提高国际竞争力至关重要。

国内研究也紧跟国际发展，但中国没有多中心临床试验。目前中国DOC临床研究主要集中在预后和治疗方面，具有优势与不足之处。关于DOC治疗方面，中国研究不同的治疗方法，如使用补充蛋白质、营养支持、醒脑静及中药等药物治疗及针灸、放血疗法、脑深部电刺激、脊髓电刺激、脑积水引流、三叉神经刺激联合振荡电场刺激或声电刺激进行研究，不足之处则是没有使用脑活素、阿扑吗啡、哌醋甲酯、止痛药及多种药物治疗及动物辅助治疗、站立治疗、软夹板、光线治疗、振动训练、低强度聚集超声、动脉血气分析进行研究。关于评估量表方面，国内独特地使用了NCS-R，但没有使用MATADOC、MuSICCA及快速版CRS-R(CRSR-FAST)这些量表进行评估。关于预后方面，中国独特地使用了近红外线、核心体温、炎症因子、蛋白分子、代谢谱、肠道谱、吞咽、瞳孔反应及脑机接口进行评估和预后判断，但没有使用CT灌注扫描、头颅CT、多模式评估及瞳孔近反应进行研究。

为进一步促进中国对于DOC研究的发展，在后续的临床研究中，需要拓展研究的思路，从多个方面进行研究，积极开展符合我国特色的基础与临床研究，如中药、针灸及放血疗法，并积极开展多中心、大样本的临床研究，为DOC临床提供高质量的研究证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。