结直肠、肺及胃四重多原发癌1例报告

李冬梅 陈梅 张文静，2

1.昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500；2.云南省第一人民医院/昆明理工大学附属医院，云南 昆明 650032

多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neo plasms，MPMNs）是指同一患者体内一个或者多个器官、组织同时或者先后发生两种或两种以上的原发恶性肿瘤。结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大最常见的癌症，在癌症相关死亡中占第二位，在我国，其发病率和死亡率一直呈上升趋势［1，2］。而肺癌（lung cancer）是全球第一最常见的恶性肿瘤，其死亡率位居榜首，在我国，肺癌发病率和死亡率同样居第一位［3，4］。在MPMNs中，消化道肿瘤和肺癌常为首发恶性肿瘤，且常常发展为多原发癌中的第二种或第三种肿瘤［5］。MPMNs比较少见，在临床上容易与肿瘤的转移复发相混淆，存在误诊、漏诊的情况。多原发恶性肿瘤与转移或复发肿瘤的治疗基本不同，多原发恶性肿瘤一般首选根治性手术治疗，而转移或复发肿瘤多以姑息治疗为主，两者的预后也不尽相同，多原发恶性肿瘤的预后一般较转移或复发肿瘤预后好，因此，加强对MPMNs诊断和鉴别诊断的意识，尽早发现MPMNs，对制定最佳的治疗计划，延长患者的生存期，改善患者的预后具有十分重要的意义。随着肿瘤发病率的增加、癌症诊治水平的提高，目前临床上关于二、三重癌的报道逐渐增多，且多为涉及一个系统的多原发恶性肿瘤，三重以上原发癌的报道相对较少。以下为我科收治的一例患有结肠癌、直肠癌、肺癌、胃癌的四重跨消化和呼吸系统的多原发恶性肿瘤患者，通过对本病例的报道以增加对该病的认识。现报告如下：

1 临床资料

患者，男，73岁，其父亲、妹妹及小女儿均有结直肠癌病史。患者因“右肺癌化疗后1年余，左侧胸部疼痛半年”于2020年9月8日入住我科。2001年5月外院曾行“结肠癌根治术”，2006年11月曾于外院行“直肠癌根治术”；2019年1月4日外院行“右开胸右肺中叶癌根治术”，术中切除大小13cm×11cm×8cm肺及肿块，于肺表面见支气管残端，距支气管残端1cm处见一肿块，大小约6cm×6cm×6cm，切面灰白实性质中。术后病理示：第7、9、10组淋巴结未见癌组织，第11组淋巴结镜下见少许肺组织肺泡上皮非典型增生，局灶癌变为贴壁生长型腺癌。右肺中叶肿块免疫组化：CK（+），P63（+），P40（+），CK5/6（+），HCK（+），Ki-67（+，约70%），支持为中-低分化鳞癌。术后行5周期GP（吉西他滨、顺铂）方案化疗。2020年8月反复出现上腹部不适，2020年9月1日外院PET-CT示：胃贲门、胃底、胃体部胃壁增厚伴代谢增高，延迟显像代谢较前增高，考虑恶性，多考虑胃转移，见图1。为进一步诊治收住我科。入院查体：明显贫血貌，神清，查体合作，皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率72bpm，律齐，无杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，未触及肿块，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。2020年9月9日肿瘤标记物全套（男）：细胞角蛋白19片段：4.92ng/mL、糖类抗原724：22.32U/mL。2020年9月20日CT示：胃腔充盈欠佳，胃底体部、大小弯缘及胃角部胃壁明显不规则增厚，伴散在深大溃疡，尤以大弯缘为主，增强扫描中度以上强化，以上病变累及近贲门区域；胃小弯缘散在淋巴结显示，部分增大，短径约13mm。上述考虑胃恶性占位性病变，伴胃周淋巴结转移可能性大。胃镜活检病理：胃体恶性肿瘤；免疫组化：PCK（+），CK19（+），LCK（+），CEA（灶+），HER-2（-），Ki-67（+，约70%），LCA（淋巴细胞+），支持为低分化腺癌，见图2。结合临床及辅助检查，患者胃恶性肿瘤诊断明确，请普外科会诊后，考虑患者手术风险大，建议内科治疗；与患者及家属沟通后，2020年10月开始口服替吉奥，口服单药治疗半年来疗效评价为SD，贫血明显纠正，建议行双药静脉化疗，患者拒绝，后一直口服替吉奥单药治疗。

图1 2020年9年1日PET-CT图

图2 胃镜活检免疫组化图（棕色代表阳性肿瘤细胞）

2 讨论

MPMNs又称多原发癌（multiple primary cancer，MPC）或重复癌，是指同一个体不同系统或器官同时或异时发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤［6］。根据时间间隔的长短分为同时性和异时性两种，同时出现或半年内先后发现两种或者两种以上不同性质的恶性肿瘤称为同时性多原发癌（synchronous multiple primary cancer，sMPC），而时间超过半年发生的两种或两种以上不同性质的恶性肿瘤称为异时性多原发癌（metachronous multiple primary cancer，mMPC），在临床上，mMPC较sMPC多见［6-8］。对于MPMNs的诊断标准，目前公认的是1932年Warren S［9］提出的标准：（1）每一种肿瘤必须经病理证实为恶性；（2）各个肿瘤独立存在，排除互为转移的可能性；（3）肿瘤发生在不同部位。内窥镜检查、核磁共振、CT等检查是MPMNs重要的检测手段，近年来，PET-CT成为检测肿瘤的一个热门手段，作为一种无创的、全身的、快速且灵敏度高的检测方法，它的发展对本病的诊断具有重要的意义。MPMNs的发病率在不同的文献中有不同的报道，如Ueno［5］等人对日本癌症研究所医院1986年到1995年所登记的癌症患者进行回顾性分析发现，在登记的24498名癌症患者中，有1281名（5.2%）患者为多原发恶性肿瘤。Si等［10］回顾性分析2018年江苏省肿瘤医院收治的24105例肿瘤患者的临床资料，共有270名患者（1.12%）符合MPMNs的诊断标准。随着人口的老龄化以及癌症诊疗水平的提高，MPMNs在中国的发病率会越来越高。Ueno M等［5］人的回顾性分析还发现胃癌或结直肠癌常发展为多原发癌中的第二种肿瘤，且大多数第二种癌症是在发现第一种癌症后3年内发展的，即多为异时性多原发癌。Wang Y等［11］回顾性分析了2017年至2020年从中国的两个医院收集到的213名多原发恶性肿瘤患者发现，多原发恶性肿瘤最常见的病理类型是腺癌，大多数患者在51～60岁被诊断为原发性癌症，在61～70岁被诊断为第二或第三种癌症，对于mMPC，最常见的首发癌症是消化道、乳腺和肺源性的癌症，而常见的第二种或第三种癌症是消化道、肺和泌尿道源性的癌症，这与Ueno等人的发现相似。本例患者分别在2001年5月、2006年11月、2019年1月和2020年9月先后确诊结肠癌、直肠癌、肺癌和胃癌，先后确诊癌症的时间间隔较长，且有明确的病理诊断报告，符合异时性多原发癌的诊断，与Wang等人分析总结的mMPC临床特征相似。

多原发恶性肿瘤与转移或复发肿瘤的治疗明显不同。对于MPMNs的治疗，文献意见一致认为应采取与单发癌相同的治疗原则，主张根治性治疗，即根据肿瘤累及的器官、病理类型、临床分期等，在患者自身条件允许的情况下，尽量采取根治性手术治疗，根治性手术治疗的患者预后与单发癌的一样，并且可能达到治愈的效果［12］。对于肿瘤已广泛转移或不宜手术的多原发恶性肿瘤患者，应考虑姑息性手术治疗或非手术治疗，非手术治疗包括化疗、放疗、生物治疗、中西医结合治疗等多学科协作的综合治疗方案［13-16］。而转移或复发肿瘤，多采取姑息治疗为主，该部分患者的预后较差。Wang Y等［11］统计分析发现，mMPC患者的中位生存期为242.64个月，5年生存率为82%，第二原发癌的治疗、诊断第一原发癌的年龄和两次原发癌发病的间隔时间对mMPC患者的生存时间有显著影响，第二原发癌选择手术治疗、诊断第一原发癌年龄＜59岁、两次原发癌发病间隔时间＞5年的患者生存期更长，故对于多原发恶性肿瘤的患者，早发现、早诊断、早治疗十分重要。本例患者发现结直肠癌和肺癌后均以根治性手术治疗为主，根治性手术治疗后预后均较好，目前患者确诊胃癌，结合手术风险及患者个人意愿，选择行替吉奥单药化疗，至2021年3月为止已口服半年，疾病仍处于稳定状态。

关于MPMNs的病因至今未明，多数学者认为是多种致病因素共同作用的结果。它的发生可能与遗传易感性、环境和生活方式（如吸烟、饮酒等）、免疫功能改变、内分泌失调、先前癌症治疗的致癌作用等致病因素有关［17-20］。肿瘤的发生是多个基因共同作用的结果，包括原癌基因的激活及抑癌基因的缺失、突变和失活。大约有1%到2%的癌症与遗传性癌症综合征有关，这种可遗传的基因突变可能在发育早期就出现了，所以，当一个家族中有多个人在相对年轻的时候被诊断出患有某些癌症或者患上多原发性恶性肿瘤时，应该高度怀疑遗传性癌症综合征［21］。有研究表明，有肿瘤家族史者比无肿瘤家族史者更易发生MPMNs［22］，但目前关于MPMNs遗传易感性相关突变基因的报道较少。van等［23］研究发现，p53基因的突变分析可以区分转移性肺癌和多原发性肺癌。Iwata T等［24］的研究也发现EGFR和K-ras基因的突变分析有助于区分多原发性肺癌和肺内转移癌。EGFR、Kras和p53基因的突变可能与MPMNs相关。对于有肿瘤家族史的患者，发生肿瘤时，行基因检测有助于鉴别诊断并且指导临床治疗，本例患者有消化道肿瘤的家族史，考虑其发生可能与遗传易感性有关，曾多次建议行相关基因检测，但患者及家属拒绝。另外，有文献报道称吸烟、肥胖以及医源性因素均可能与MPMNs发病相关［6，15-17］，本例患者有30多年的吸烟史，入院时未戒烟，因此吸烟也是该患者发生多原发恶性肿瘤的高危因素。除此之外，高龄、先前癌症治疗的致癌作用、免疫功能下降或缺失等均可能导致患者容易再次发生肿瘤［18-20］。

综上所述，对有恶性肿瘤病史的人群应加强随访，特别是具有高危因素的人群，如肿瘤家族史、吸烟史等，如有新的肿瘤病灶出现，应警惕第二或多原发癌的发生。MPMNs的治疗和预后与转移癌、复发癌不同，尽早取材活检以获得病理学诊断，尽早行根治性手术治疗对于MPMNs的患者尤为重要，行根治性手术治疗并有达到治愈的可能，早诊早治可明显提高患者的生存期并改善其预后。而对于不能行根治性手术治疗的患者，应制定个体化的治疗方案，尽量延长患者寿命，让患者获得更好的预后。