Fries重排法合成对羟基苯乙酮的研究进展

王艳红，刘 旭，刘仲能，余 强，涂云宝

(中国石化上海石油化工研究院，上海 201208)

对羟基苯乙酮 (p-HAP)，俗称针枞酚，天然存在于菊科植物滨蒿的茎、叶，茵陈蒿、萝藦科植物、人参娃儿藤等植物的根中。分子结构中苯环上有羟基和酮基取代基，同时具有酚和芳酮化合物的性质，是有机合成中的重要合成子，也是重要的有机化工原料、制药工业和香料制造业等的重要中间体。

p-HAP生产商或供应商主要有江苏新瀚新材股份有限公司、苏州开元民生科技股份有限公司、常州安赛普化工有限公司、常州华夏农药有限公司、北京天弘天达医药科技股份有限公司、巴斯夫股份公司和德之馨公司等。其中，全球四大香料制造商之一的德之馨公司既是下游应用商也是供应商，江苏新瀚新材股份有限公司是其原料的直接供应商。2020 年上半年江苏新瀚新材股份有限公司的p-HAP的价格为每吨7.42万元，而同期德之馨公司的价格则为每吨30万元，国产和进口的价格相差甚远。

目前p-HAP的工业生产中，最主要的生产方法是以苯酚和乙酰氯等酰化试剂为原料，以Fries重排反应为关键步骤，通过重排反应得到粗产品，再经过多种纯化方式得到不同纯度的产品，供不同用途使用。Fries重排反应是羟基芳香酮类化合物的重要合成途径。该反应既可以在均相条件下进行，也可以在非均相条件下进行。

本文综述了近年来Fries重排反应合成对羟基苯乙酮的研究进展，介绍该反应体系中均相催化剂、非均相催化剂、反应的影响因素和过程强化等，同时对Fries重排反应和p-HAP进行展望。

1 对羟基苯乙酮的应用

p-HAP是多功能化妆品原料，在2014年被美国环保总局认定为环保清洁成分，其不仅具有抗氧化、镇静舒缓、稳定乳液的作用[1]，同时还具有防腐抑菌的功效，安全、温和、致敏刺激性低[2]，使其在高端化妆品中的应用逐渐得到普及，尤其是在儿童护肤品和面膜中的使用频次颇高。p-HAP及其衍生物具有利胆、溶石的作用，能够降低胆汁中胆固醇的含量，可用于胆囊炎和急、慢性黄疸型肝炎的辅助治疗；其也是多种药物的合成中间体，如扑热息痛、平喘药沙丁胺醇、消炎药丁苯羧酸等[3]。经氨肟化反应生成的产物对羟基苯乙酮肟，可用于制备具有信息储存功能的新型材料，还可应用于照相领域[4]。与胺反应得到的席夫碱具有荧光性，可用于制备发光材料、液晶材料、合成树脂以及测定食品等样品中的痕量金属[5-6]。对羟基苯乙酮衍生物也可以作为潜在的蓝色发光材料[7]和聚合物模板分子[8]。

2 对羟基苯乙酮的合成方法

目前合成p-HAP的方法主要有Fries重排法、Friedel-Crafts酰基化法和重氮化法三种。

Fries重排法制备p-HAP如式1所示，工业上普遍采用此生产工艺。以苯酚和乙酰化试剂(乙酸酐、乙酰氯、乙酸等)为原料，在无催化剂[9]或者酸催化剂(浓硫酸[10]、固体超强酸[11]、对甲苯磺酸、分子筛[12-13]等)催化下生成醋酸苯酯(PA)，PA在Lewis酸催化剂的作用下经过Fries重排反应合成HAP粗产品，然后经水蒸气蒸馏、脱色、冷却、结晶即得p-HAP纯品。常用的溶剂有硝基苯、氯苯、硝基甲烷等，也可以在无溶剂条件下反应。同时，光催化和微波辐射等条件对反应也有促进作用。

式1 Fries重排法合成p-HAPScheme 1 Synthesis of p-HAP via Fries rearrangement

由于上述两步法合成工艺操作过程繁琐，研究人员对其进行改进[14-15]。江苏新瀚新材股份有限公司采用自主研发的基于复合型催化剂“一锅法”合成技术，实现了化妆品级p-HAP的工业化生产。即以FeCl3和LiCl为复合催化剂依次加入到邻二氯苯中，加热至70 ℃后，依次加入乙酰氯和苯酚，反应5 h，趁热过滤，滤液中加入稀盐酸水解，经萃取分出有机相，有机相经酸洗、碱洗、水洗、结晶、过滤得到p-HAP粗品，粗品再经重结晶和脱色得到纯品，p- HAP收率可达90%，纯度99.5%以上。该工艺中间产物无需提纯，直接进行Fries重排反应，简化了操作，采用的定向催化技术提高了对位异构体的选择性和转化率[16]。

Friedel-Crafts酰基化法合成p-HAP的合成有式2和式3两种路线。式2是以苯甲醚和乙酰氯为原料合成HAP，在AlCl3的催化作用下，苯甲醚和乙酰氯在低温下进行Friedel-Crafts酰基化反应得到对甲氧基苯乙酮，然后在较高的温度下进行脱甲基化反应合成p-HAP[17]。苏州开元民生科技股份有限公司则采用式3的合成路线[18]。以氯苯和乙酸酐为原料，在Lewis酸催化剂催化下合成对氯苯乙酮，然后在碱性水溶液中高温高压水解、酸化冷却析出p-HAP，两步反应总收率为77%～89%。

式2 Friedel-Crafts酰基化法合成p-HAPScheme 2 Synthesis of p-HAP via Friedel-Crafts acylation

式3 Friedel-Crafts酰基化法合成p-HAPScheme 3 Synthesis of p-HAP via Friedel-Crafts acylation

重氮化法合成p-HAP的合成路线如式4所示，以对氨基苯乙酮为原料，在硫酸中经亚硝酸钠重氮化、水解反应合成p-HAP[19]。

式4 重氮化法合成p-HAPScheme 4 Synthesis of p-HAP via diazotization

这三种路线中，Friedel-Crafts酰基化法所使用的原料乙酰氯易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热易引起爆炸，且反应中产生的HCl气体腐蚀性较强。重氮化法选择性非常好，但重氮化试剂易爆炸，存在安全隐患，不适合大规模生产。而Fries重排法是目前工业上普遍采用的合成路线，也是合成芳基酮最常用的方法。该合成路线中，Fries重排过程对反应条件非常敏感，会有不同程度邻羟基苯乙酮 (o-HAP)副产物的生成，因此对Fries重排反应中催化剂、溶剂、温度等影响因素的研究成为探索的焦点之一。

3 Fries重排反应

Fries重排反应是酚酯在酸催化剂催化下发生酰基重排生成芳香酮的反应，主要受热力学控制，已被成功用于多种芳香酮化合物的合成中，如退热冰(N-乙酰苯胺)、芳基硫酸盐和肉桂酸盐等[20]。Fries重排反应理论上原子经济性为100%，可以实现生产过程零排放，为研究绿色化学提高了一个相对完美的模型反应[21]。

Fries重排反应机理至今仍未完全明确，既可能是分子内反应机理，也可能是分子间反应机理。分子内重排机理属于芳香族亲电重排，酯基异裂后生成的酰基碳正离子，作为亲电试剂直接进攻芳环的邻位和对位，生成目标分子。分子间反应是PA中酯基的C—O键断裂，形成苯酚和酰基阳离子，在反应体系内发生有效碰撞而生成目标分子。同时，乙酰基还可以与PA反应生成对乙酰基苯甲酸乙酯 (p- AAP)，反应过程中形成的乙酰基阳离子和乙烯基酮可以进一步聚合而导致结焦[22-23]。在被广泛接受的机理中，均涉及碳正离子中间体，具体的反应路径与催化剂种类和用量有关。以AlCl3为例，其反应机理如图1所示[13]。首先是酚酯的酯基氧与铝原子进行配位，然后C—O键断裂，铝基重排到酚氧负离子上，产生酚基铝化物和酰基正离子。酰基正离子在静电的作用下，直接进攻芳环上酚基的邻位或对位，发生亲电芳香取代反应，催化剂离去后生成产物羟基芳酮。

图1 AlCl3催化的PA Fries重排反应机理Figure 1 Mechanism of Fries rearrangement of PA catalyzed by AlCl3

在Fries反应中不仅生成了p-HAP，同时也会生成异构体o-HAP，其中的羟基氢和羰基氧形成分子内氢键使其沸点较低，可通过水蒸气蒸馏分离。

3.1 均相催化剂

常用的均相催化剂主要有Lewis酸、Brönsted酸、三氟甲磺酸盐和离子液体等。其中，Lewis酸、Brönsted酸是Fries重排反应典型的传统催化剂，具有价廉易得、反应活性高、合成工艺成熟等优点[13]。同时也存在着很多缺点[24]：(1)催化剂用量大，选择性相对较低；(2)催化剂与反应体系不易分离，难以回收、循环使用；(3)腐蚀设备，操作处理有一定的危险性；(4)产生大量废液和挥发性有毒气体。因此，寻找高选择性、易分离、可循环使用、腐蚀性低、环境友好的催化剂是该反应均相催化的研究重点。可替代传统催化剂的离子液体催化剂相继被报道。但离子液体催化剂也存在用量较大、成本较高的问题，不利于工业生产上的成本控制。

3.1.1 Lewis酸催化剂

Lewis酸作为传统的酸催化剂，大多用于均相反应体系，如AlCl3、ZrCl4、SnCl4、BF3等，其中无水AlCl3为工业上常用的Lewis酸催化剂。由于该类催化剂在反应过程中与产物形成等物质的量比的络合物，所以催化剂需要过量，而且反应后的混合物要经历水解过程才能得到产物。Lewis酸催化剂存在用量大、对水敏感需要严格控制水含量、不能重复使用、腐蚀设备、污染环境等缺点。

Lewis酸催化的Fries重排反应可以在无溶剂或有机溶剂(氯苯、硝基苯、四氯化碳等)条件下进行，不同有机溶剂对Fries重排反应效果和反应产物组成具有重要影响。在无溶剂条件下，n(PA)∶n(无水AlCl3)=1∶1.1，70 ℃下反应时，p-HAP收率达到9.1%；硝基苯作为溶剂，n(PA)∶n(无水AlCl3)=1∶1.2，控制反应温度在(25～30) ℃时，p-HAP收率可达32%[25]。当以四氯乙烷作为溶剂，低温条件下反应时，主产物为o-HAP，收率可达30%[26]。当以二氯甲烷作为溶剂，ZrCl4为催化剂时，并未检测到HAP的生成，将反应置于超声波清洗槽12 h后，o-HAP收率为31%，p-HAP收率为10%[27]。

β-环糊精 (β-CD)对PA有包结作用，使亲脂性较强的苯环进入空腔中，而亲水性较强的酯基则在β-CD空腔外部，在重排反应过程中，由酯基生成的酰基难以进攻被包结较深的苯环对位，从而提高o-HAP选择性，对产物具有选择性定位作用。以CS2为溶剂，无水AlCl3催化β-CD-PA的Fries重排反应，o-HAP的收率为44.6%[28]。当用少量硝基苯润湿β-CD-PA和无水AlCl3(1∶10)的混合物，以增加反应物分子间的接触，加快酰基正离子的迁移速率，以促进重排反应的进行，o-HAP收率高达100%[29]。

3.1.2 Brönsted酸催化剂

Brönsted酸催化剂中，最主要的是甲烷磺酸(MSA)。MSA是无色油状液体，而且既可作催化剂，又可作溶剂。由于分子量低、酸性强，又比硫酸和HF的腐蚀性小，广泛应用于催化反应，是一种价廉易得、可重复使用的催化剂。

由于痕量的水会导致PA水解副反应的发生，所以MSA催化PA的Fries重排反应必须严格在无水环境中进行。使用MSA为催化剂时，反应收率和产物选择性均有明显提高，同时反应时间短、后处理简单、底物适用范围广，但催化剂也存在用量过大、对水敏感、寿命短、腐蚀设备、污染环境等问题。

使用MSA催化PA的Fries重排反应，以苯酚为溶剂时，PA转化率不高，且p-HAP选择性较低。不加苯酚时，PA转化率随着MSA用量的增加而升高，当n(PA)∶n(MSA)=1∶8、90℃下反应30 min，PA可完全转化、p-HAP选择性为12.2%[30]。使用改进后的Al2O3/MSA[31]及POCl3/MSA[32]催化酰氧基苯类化合物的Fries重排反应，芳环上的供电子基有利于重排反应的进行，而吸电子基使芳环钝化，不利于重排反应的进行。

3.1.3 三氟甲磺酸盐 (M[OTf]n)催化剂

三氟甲磺酸盐类催化剂中，常用的金属有Mg、Hf、Sc、Y、Ln、Cu、Bi等，具有非亲核性、非配位性、极高的催化活性、可回收再生等特点，在Friedel-Crafts 酰基化及烷基化反应中应用广泛，但由于某些金属价格昂贵，限制了其在工业化中的应用[33]。

Kobayashi S等[34]以Hf[OTf]3为催化剂、LiClO4-MeNO2为溶剂，n(Hf[OTf]3)∶n(PA)=1∶10，50 ℃下反应6 h，p-HAP收率为52%，o-HAP收率为5%。其他条件不变，以Sc[OTf]3为催化剂时，p-HAP收率为16%，选择性为100%。Omar O等[35]认为M[OTf]n和MSA之间，具有Brönsted酸对Lewis酸的活化作用而产生协同效应，能够改善芳基酚酯Fries重排反应的效果。

由于M[OTf]n催化剂的Lewis酸性较低，单独使用时只能很好的催化具有强供电子基团酚酯的重排反应，所以萘基酚酯类底物重排反应收率高于苯基酚酯类底物[36]。

3.1.4 离子液体 (IL)催化剂

离子液体不仅能催化反应，而且能为体系提供不同于一般常见溶剂的反应环境，同时具有均相和非均相催化剂的双重特性，可回收、循环使用，减少资源浪费，符合经济环保、节能减排的理念，其应用研究和开发受到广泛关注。

离子液体中阴离子的存在形式能显著影响Brönsted-Lewis双酸性离子液体的酸强度。氯铝酸类离子液体(IL/AlCl3)中AlCl3含量不仅影响AlCl3在离子液体中的存在形式，还会影响离子液体的酸碱度及其催化活性[37]。

IL中金属氯化物的Lewis酸性随金属阳离子接受电子能力的增强而增强，进而影响Brönsted-Lewis双酸性离子液体的酸强度。吕丽莉[39]研究表明，催化剂的Lewis酸性是影响Fries重排的主要因素。在Brönsted 酸性离子液体加入Lewis酸性金属氯化物时，金属氯化物的Lewis酸性越强，相应的Brönsted-Lewis双酸性离子液体的催化性能越好，其中氯铝酸类离子液体的Lewis酸性最强。

IL催化的Fries重排反应同样具有广泛的底物适用性。例如，溴代丁基吡啶四氯化钛 ([BPy]Br-TiCl4)离子液体催化辛基酚己二酸的Fries重排反应，产物的选择性高达100%，1,6-二[2-羟基-5-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基]己二酮收率超过65%。很好的解决了Lewis酸催化剂反应剧烈、易挥发和使用有机溶剂的问题，为Gemini表面活性剂中间体的合成提供了新的合成路径[41]。

在Fries重排反应中，IL起到催化剂和溶剂的双重作用，代替了原有的硝基苯、氯苯等毒性大、腐蚀性强的溶剂。IL对Fries重排反应具有较好的选择性，但收率有待进一步提高，其原因在于反应过程中伴随严重的PA水解副反应，抑制水解副反应成为提高收率的突破口之一。同时，后处理需要水解和萃取步骤，使得催化剂不能重复利用，且催化剂的用量较大。因此，IL催化剂的分离回收是该类催化剂研究的难点之一。

3.2 非均相催化剂

均相催化剂催化效率高、反应选择性好，但存在催化剂用量大、对水敏感、分离困难、后处理繁琐、回收率低、三废多等问题。因此，高效清洁的固体酸催化剂和负载型催化剂成为有效解决均相催化剂不足的方法之一。经过多年的发展，开发了分子筛、杂多酸、固体超强酸、阳离子交换均树脂、酸性粘土等多种应用于Fries重排反应的非均相催化剂。然而非均相催化剂仍存在失活快、催化效率低等缺点。

3.2.1 分子筛催化剂

分子筛具有吸附能力强、选择性高、强酸性、限域效应等特点，被广泛应用于有机化工、石油化工等领域[23]。分子筛催化Fries重排反应由芳基酯的质子化引发，是典型的Brönsted酸催化的反应过程。虽然经过多年的发展，分子筛已在其他反应中建立了精确的构效关系，如不同酸位点的浓度、强度以及多孔性质等，但对Fries重排反应的理解仍然有限，目前还不确定反应发生在位于微孔内还是晶体表面的酸位点上[42-43]。

通过对比多种H型分子筛在PA、乙酸-4-甲基苯基酯和苯甲酸苯酯的Fries重排反应中的催化效果，发现芳基酯经质子化解离形成的酰基离子的稳定性能明显影响反应的选择性。在间歇反应中，H-ZSM-5对PA的Fries重排反应表现出较高的对位选择性[23]，PA转化率与分子筛中Al含量成正比。用三苯基氯硅烷钝化H-ZSM-5和H-ZSM-12的外表面，使发生在外表面的反应减少，致使p-/o-HAP的比例增大，说明o-HAP更易在外表面生成，随着表面积炭的增加，生成速率降低，催化剂外表面经失活处理，能显著提高反应的选择性[44]。当分子筛孔径增加时，副产物的生成量也随之增加。在连续液相反应中，H-ZSM-5对PA重排反应的催化活性主要取决于催化剂外表面的活性，而且失活速率较快[44]。可能是由于中间体酰基离子失去质子而转化成烯酮，进而聚合后沉积在催化剂表面上造成的。

Kuriakose G等[12]考察了不同分子筛 (Y，β，ZSM-5)及其H型分子筛在苯酚酰化反应中的应用，同时将这些分子筛催化剂与其他固体酸催化剂如Al2O3、SiO2、ZrO2等的催化活性进行了比较。结果表明，以乙酸酐或乙酸为酰化剂，在液相反应体系中，这些催化剂对苯酚酰化反应生成PA的选择性为100%。但在气相反应体系中，分子筛还能进一步催化PA的Fries重排反应。其中H-ZSM-5对重排反应的活性最佳，o-HAP收率约40%。反应中，当以乙酸为酰化试剂时，重排反应仅生成o-HAP；当以乙酸酐为酰化剂时，同时还有p-HAP的生成。分子筛催化的重排反应，酚酯有很高的转化率，产物中以邻位为主，同时使用后的催化剂经简单处理即可恢复到初始活性[45]。

金属离子修饰后的分子筛能够提高Fries重排反应的选择性和收率。Cundy S等[46]以H-Nu-2型分子筛为催化剂，m(分子筛)∶m(PA)=1∶5，170 ℃下反应24 h，o-HAP和p-HAP收率分别为4.3%和13.8%。对ZSM-5型分子筛进行金属修饰得到的MZSM-5(M=Ga、Ni、Pd、Pt、Sm和W)中，GaZSM-5在重排反应中表现出优良的催化活性和选择性，o-HAP收率46%，p-HAP收率低于5%[47]；相应的以H-ZSM-5分子筛为催化剂时，o-HAP和p-HAP收率分别为3.7%和6%。直接采用H-Beta型分子筛为催化剂，218 ℃下反应5 h，PA转化率可达44%，p-HAP、o-HAP、苯酚的选择性分别为22%、10%、29%[48]；在H-Beta型分子筛上掺杂CeO2，在350 ℃的气相状态下反应，PA转化率可达60%～80%，p-HAP选择性可达70%[49]。分子筛经金属离子修饰后的催化效果有了很大提高，但反应需要在气相中进行，对设备要求较高。

3.2.2 杂多酸 (HPA)催化剂

HPA是一种新型的催化材料，由杂原子(如P、Si、Fe、Co、As等)和多原子(如Mo、W、V、Nb、Ta等)按一定的空间结构通过氧原子配位桥联组成[50]。HPA及其盐在催化领域受到越来越广泛的关注和重视，其优点在于：(1)具有独特的酸性、氧化还原性，通过改变分子组成可调节酸强度和氧化还原性能，因此具有很高的催化活性；(2)存在反应场的“假液相”行为，可作为均相及非均相催化剂，甚至可作为相转移催化剂；(3)可回收再生，采用水溶液萃取(均相反应)或过滤洗涤(非均相反应)的方法将其从体系中分离出来[51]。但杂多酸类催化剂通常存在催化剂寿命短、腐蚀设备、污染环境等缺点[52]。

目前用作催化反应的主要是KeggIn型结构的杂多酸，其通式为HnAB12O40·xH2O，如H3PW12O40·xH2O、H4SiW12O40·xH2O、H2PMo12O40·xH2O等。文献报道了以杂多酸 (H3PW12O40·xH2O)、杂多酸盐 (Cs2.5H0.5PW12O40·xH2O、Ce0.87H0.4PW12O40·xH2O)及杂多酸负载SiO2作催化剂，催化PA的Fries重排反应。在无溶剂或极性溶剂(如硝基苯、邻二氯苯)中属于均相反应，150 ℃反应2 h，PA最高转化率为45.8%，o-HAP和p-HAP选择性为12%和24%。在非极性溶剂(如正十二烷)中属于非均相反应，160 ℃反应2 h，PA最高转化率为17.2%，o-HAP和p-HAP选择性分别为11%和9.9%[53]。文艺等[54]以硝基苯为溶剂，采用磷钨酸催化PA的Fries 重排反应，o-HAP收率为11.8%。

3.2.3 其他类催化剂

沸石是高活性的水合铝硅酸盐，脱水的情况下在理想的晶体内产生均匀的孔结构，孔径的大小决定沸石的类型。不同类型沸石催化的Fries 重排反应中，邻、对位羟基芳基酮的比例主要取决于沸石结构[44]。反应过程中，PA中的酯基与催化剂表面的H+活性中心产生作用，生成苯酚负离子和酰基碳正离子，进而在催化剂表面直接进行酰基化反应得到羟基苯乙酮[55]。PA的Fries重排反应不仅要求催化剂的酸强度高，而且要求催化剂表面总酸量大。在沸石中加入Al2O3和SiO2，通过硅烷化作用扩大反应接触面，从而提高Fries 重排反应的收率[45]。廖灵斌[20]以自制的新型改性沸石及焦钒酸锌为催化剂，以甲苯为溶剂，120 ℃反应48 h，o-HAP选择性为100%；相应的单独以改性沸石为催化剂时，o-HAP收率为10%，单独以焦钒酸锌为催化剂时收率为17%。沸石类催化剂具有对设备无腐蚀性、产物易分离、催化剂易重复利用等优点。

固体超强酸是对酸性超过100%浓硫酸的酸类的统称。将Zr负载到SiO2上形成的固体酸用于催化PA的Fries 重排反应，196 ℃反应4 h，PA转化率为18.6 %，o-和p-HAP选择性分别为11.8%和1.0%[56]。

Heidekum A等[57]采用SiO2和阳离子交换树脂 (质量分数13%)复合材料催化PA的重排反应，以苯酚为溶剂，PA转化率为21%，HAP总选择性约为93%。采用该复合材料催化乙酸-4-甲基苯基酯的重排反应时，以对甲苯酚为溶剂，PA转化率为16%，HAP总选择性可达82%[58]。

4 Fries重排反应影响因素

4.1 反应条件的影响

反应温度会影响产物中异构体的选择性，通常低温条件有利于形成动力学控制的产物(对位异构产物)，高温有利于形成热力学控制的产物(邻位异构产物)。鲍继明等[10]以苯酚和乙酸酐为原料进行酯化反应，得到的PA在无水AlCl3催化下进行重排反应，可以通过温度来控制产物组成，(20～25) ℃反应3 h，p-HAP收率可达58.5%。以甲苯为溶剂，n(无水AlCl3)∶n(PA)=1.3∶1，120 ℃反应10 h，o-HAP收率为50.88%，p-HAP收率为23.53%[20]。王国喜等[59]以AlCl3-NaCl复盐为催化剂，催化PA进行Fries重排反应，在无溶剂条件下，(240～250) ℃反应10 min，o-HAP收率为42%，p-HAP收率为29%。

产物分布除受温度影响外，Fries重排反应对反应物的浓度也敏感。催化剂浓度过低,反应速率慢,浓度过高，反应过快，温度升高，导致o-HAP的比例显著提高。金灿等[60]开发了一种流动管式Fries重排方法制备p-HAP，实现81%的收率和99.1%的纯度。与传统的全混式Fries重排反应相比，流动管式Fries重排为流动化学，轴向各处的浓度、反应速率等因停留时间不同而不同，管式反应体积小传质传热速度快，可明显减少Fries重排过程邻位副产物的生成。

溶剂对产物分布也有明显影响。反应过程中，PA首先需要经过质子化和碳氧键断裂才能进行分子内或分子间反应。溶剂的极性会显著影响PA质子化过程。由于中间体为离子对，因此提高溶剂极性能提高中间体稳定性，进而有利于底物的转化和产物的生成[61]。使用分子筛作为催化剂时，向反应体系中加入乙酸可以提高产物选择性[44]。

4.2 酚酯结构的影响

在反应过程中，酚酯异裂后生成的酰基碳正离子作为亲电试剂与酚基铝化物负离子发生亲电取代，酚基铝化物负离子的电负性越强则越有利于反应的进行。因此，当酚酯的芳环上带有供电子基时有利于重排反应的进行，而吸电子基会使芳环钝化，不利于Fries 重排反应[32]。芳环上取代基的空间位阻效应也会影响反应的产物分布。Harrowven D C等[27]研究了ZrCl4催化不同结构的乙酸芳香酯的Fries重排反应，结果表明重排反应中，乙酰基更容易迁移到空间位阻较小的相邻碳上，而得到邻位的芳基乙酮衍生物。

4.3 催化剂的影响

根据反应机理的研究表明，反应过程中催化剂作用于酰基上，增加碳原子上的正电荷，使异裂更容易进行，并提高酰基碳正离子进攻苯环上酚基邻位或对位的能力。Lewis酸具有接收电子对的空轨道，在理论上其催化活性会强于Brönsted酸。但另一方面，Brönsted酸的H+会使得底物中的酯基质子化，也可以向分子内引入很强的电负性，从而削弱酰基碳原子与酚氧原子之间的化学键键能，使反应顺利发生。当采用Brönsted酸为催化剂时，PA主要通过质子化的形式与催化剂形成络合物，再经过裂解生成重排产物，产物以o-HAP为主[22]。当以分子筛、蒙脱土等固体酸为催化剂时，产物分布主要取决于催化剂孔道尺寸和形状。当催化剂孔道较小时，孔内反应的产物主要以动力学直径较小的p-HAP为主[44,57]。

Lewis酸催化的Fries重排反应中，产物和Lewis酸会生成没有催化活性的络合物，因此催化剂用量略多于原料用量，而过量部分的Lewis酸才能保证整个反应过程中都有催化剂的存在[25]。无水AlCl3催化的丁酸苯酯重排反应中，当催化剂用量过大时，由于反应大量放热而出现碳化现象，即过量的催化剂导致生成的乙酰基离子数量较多，很容易生成非常活泼的乙烯酮副产物，并发生聚合反应生成大分子化合物，导致催化剂活性降低[44,55]。

5 Fries重排反应的过程强化

5.1 微波辐射法

通常在传统加热条件下需要较长时间才能完成的反应，在微波促进下能够方便、快速地完成。分子筛、固体超强酸等固体酸类催化剂在PA的Fries 重排反应中失活较快，并且转化率和选择性都有待提高，利用微波辐射技术改进HAP合成工艺也成为研究热点之一。

以AlCl3为催化剂，800 W微波辐射7 min，o-HAP收率可达43.2%[62]。将m(AlCl3-ZnCl2-SiO2)∶m(PA)=1∶3的混合物加热到300 ℃，微波炉中微波7 min，o-HAP产率高达95%[63]。李政教授课题组采用微波辐射技术，以HClO4/SiO2为催化剂，催化酚类和乙酸酐“一锅法”酯化、Fries重排合成羟基芳香酮类化合物，当n(苯酚)∶n(催化剂)=1∶0.3、325 W反应8 min时，HAP产率高达89%，比PA直接Fries重排反应收率提高了19%，该反应体系不仅反应时间短、收率高，更重要的水是最优溶剂，很好的解决了均相催化剂对水敏感的问题[15]。

与传统法相比，微波法合成工艺虽然操作简单、收率高、反应时间短，但依然存在单次反应量小的缺点，目前仍处于实验室研究阶段。

5.2 光催化法

光化学反应是以洁净、节能、节约为目标的化学合成方法，为有机合成化学提供了新途径、新方法和新技术。Anderson和 Reese在1960年首先发现 Fries 重排的光催化反应，并认为该反应是通过分子内重排进行的，并提出两种反应机理，即自由基机理和协同机理，在重排过程中，羰基碳与苯环总有一个键相连[15]。

图2 自由基机理(左)和协同机理(右)Figure 2 Free radical mechanism (left) and synergistic mechanism (right)

PA的主要吸收峰在259 nm和266 nm(正己烷中)，利用波长在(259～266) nm范围的光照射，即可激发PA的Fries重排反应。直接用254 nm的汞灯光照PA(1.5 mmol·L-1)和β-CD(1.8 g·L-1)的混合水溶液24 h，o-HAP和p-HAP收率分别为89%和11%。对PA和β-CD的混合水溶液经过滤、洗涤、干燥后的固体进行光照，o-HAP和p-HAP收率分别为84%和14%[64]。在氮气氛围中，将PA的浓度提高到2 mmol·L-1，o-HAP和p-HAP收率分别为35%和15%[65]。利用β-CD作为反应介质可以提高o-HAP的选择性，但当底物浓度过高时，反而会降低o-HAP的选择性。

氮气氛围中，将PA和活化过的分子筛(X、Y、ZSM-5型)在正己烷中搅拌，然后过滤、用过量的正己烷洗涤、减压干燥后，光照反应2 h，当以NaY为催化剂时，o-HAP的收率可达91%，通过采用分子筛催化剂，极大的提高了反应的选择性[66]。

Meyer J W等[67]在碳酸钾存在下，以125 W汞灯为光源，25 ℃光照PA浓度10 mmol·L-1(正己烷中)12 h，o-HAP和p-HAP收率分别为78%和10%。

6 结语与展望

虽然Fries重排反应催化体系与Friedel-Crafts 反应类似，但经过多年的研究，对其反应机理依然没有明确的认识，存在多种反应路径的可能性。对于催化体系的开发也不尽完善：并未开发出一种或一类使用范围广、底物适用性强、催化效率高的催化剂；在产物的选择性方面，邻位和对位产物的比例虽然可调，但并不能以很高的选择性得到单一的异构体；在同一类催化剂中，无法既有很好的催化效果，又能方便的回收、重复使用。这些不足都限制了Fries重排反应在对羟基苯乙酮等羟基芳香酮工业生产中的进一步应用。目前，研究方向主要集中于开发底物适用范围广、高选择性、可回收重复使用的催化剂，同时借助过程强化及使用多功能材料等手段，进一步综合平衡催化效率、生产工艺和经济成本，从而进一步优化对羟基苯乙酮等羟基芳香酮的现有生产方法。另外，随着p-HAP市场接受度逐年提升，产品需求持续增长，本土原料企业可考虑加大对下游应用研究的投入，以期真正掌握市场话语权。