瑞巴派特辅助四联疗法对Hp相关性十二指肠溃疡患者肽类胃肠激素、胃蛋白酶原及MMP-9水平的影响

耿红芳，靳永辉，黄琮超，于泳

（鹤壁市人民医院 1.消化内科；2.核医学科；3.内科，河南 鹤壁 458030）

十二指肠溃疡（duodenal ulcer,DU）是由于胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌（helicobacter pylori,Hp）感染等引起发生于十二指肠部位的黏膜性病变。目前，临床上对于Hp 相关性DU 患者的治疗多应用四联疗法，可调节胃肠激素水平，但远期效果不理想［1］。研究表明，瑞巴派特可改善Hp 相关性DU 患者的免疫水平，调节胃内分泌情况［2］。本研究旨在探索瑞巴派特辅助四联疗法对Hp 相关性DU 患者肽类胃肠激素、胃蛋白酶原及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取鹤壁市人民医院2019 年2 月至2021 年2月89 例Hp 相关性DU 患者为研究对象，依据治疗方式不同分为四联组和联合组。四联组44 例，其中男29 例，女15 例；年龄31～47 岁，平均（38.00±3.67）岁；病程4～11 个月，平均（7.00±2.35）个月；溃疡直径1～2 cm，平均（1.62±0.15）cm。联合组45 例，其中男32 例，女13例；年龄31～45 岁，平均（37.00±3.75）岁；病程3～11 个月，平均（6.00±2.43）个月；溃疡直径1～2 cm，平均（1.57±0.21）cm。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《消化性溃疡诊断与治疗规范（2016 年，西安）》［3］中DU 的诊断标准；②经胃镜、X 线钡餐等检查确诊；③均有Hp 感染；④患者及其家属均签署知情同意书等。排除标准：①胃或食道溃疡；②消化系统恶性肿瘤；③既往接受抗Hp 药物治疗；④精神障碍等。

1.2 方法

1.2.1 四联组 给予接受四联疗法治疗。行阿莫西林胶囊（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字H44021351，规格：250 mg/粒）口服治疗，4 粒/次，2 次/d；胶体果胶铋胶囊（山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H20058476，规格：100 mg/粒）口服治疗，2 粒/次，2 次/d；泮托拉唑钠肠溶胶囊（湖南九典制药股份有限公司，国药准字H20093501，规格：40 mg/片）口服治疗，1 片/次，2 次/d；克拉霉素片（西安利君制药股份有限公司，国药准字H10960187，规格：250 mg/片）口服治疗，2 片/次，2 次/d。

1.2.2 联合组 增加瑞巴派特治疗。行瑞巴派特胶囊（重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20110123，规格：100 mg/粒）口服治疗，1 粒/次，3 次/d。

两组均持续治疗1 个月。

1.3 观察指标

①Hp 根除情况：比较两组治疗1 月末Hp 根除情况。应用碳14-尿素呼气试验，采集患者服用碳14 标记的尿素胶囊后呼出二氧化碳的量来检测是否Hp 感染，若大于100 则为阳性，即Hp 感染。②血清肽类胃肠激素及胃蛋白酶原：比较两组治疗前、治疗1 月末血清肽类胃肠激素及胃蛋白酶原。抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，2 900 r/min 离心10 min，分离血清，应用酶联免疫吸附法测定胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SS）、肾上腺髓质素（AM）、胃蛋白酶原Ⅰ（PG Ⅰ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PG Ⅱ）水平。③血清炎性因子：比较两组治疗前、治疗1月末血清炎性因子水平。抽取适量血清标本，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-1β（IL-1β）、可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）、MMP-9 水平。

1.4 统计学方法

参照SPSS26.0 统计学软件进行数据分析，以均数±标准差（）表示计量资料，比较以t检验，采用百分率（%）表示计数资料，比较以χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hp 根除情况

四联组Hp 阴性32 例，联合组Hp 阴性41 例。联合组Hp 清除率91.11%（41/45）高于四联组72.73%（32/44），差异有统计学意义（χ2=3.929,P=0.048）。

2.2 两组血清肽类胃肠激素及胃蛋白酶原比较

两组治疗1 月末CCK、VIP、AM、PG I、PGⅡ水平较治疗前降低，联合组低于四联组；SS 水平较治疗前升高，联合组高于四联组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清肽类胃肠激素及胃蛋白酶原比较（）

表1 两组血清肽类胃肠激素及胃蛋白酶原比较（）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组血清炎性因子比较

两组治疗1 月末sVCAM-1、MMP-9、IL-18、IL-1β 水平较治疗前降低，联合组低于四联组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清炎性因子比较（）

表2 两组血清炎性因子比较（）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

3 讨论

DU 属于消化性溃疡，是消化系统的常见疾病，多发生于十二指肠球部，发病率高于胃溃疡，多见于青壮年男性，Hp 感染为引起DU 的重要原因之一。现临床上对于Hp 相关性DU 患者的治疗，常应用四联疗法，可改善胃窦黏膜炎症程度，但Hp 根除效果较不理想［4］。研究指出，瑞巴派特可减轻Hp 相关性DU 患者的腹痛情况，促进溃疡愈合［5］。

由于DU 患者黏膜屏障受损，而Hp 可定植于胃黏膜上，并具有很强的定植能力，其对巨噬细胞等免疫细胞的活化具有诱导作用，促进促炎因子释放，加重溃疡。四联疗法对胃黏膜壁细胞H+-K+-ATP 酶的活性具有抑制作用，降低胃酸的分泌，促进溃疡愈合，但抗菌药物反复应用，致使Hp 变异风险增加，不利于Hp 清除［6］。瑞巴派特可提高消化道黏膜的血液流量，促进消化道黏液蛋白的生长，增加胃黏液分泌，对胃黏膜具有保护作用；并能刺激防御因子合成，降低侵袭因子释放，降低胃黏膜侵害；并竞争Hp 在消化道黏膜的附着点，使消化道黏膜环境不利于Hp 生长，降低Hp感染，提高Hp 清除效果［7］。研究显示联合组Hp清除率高于四联组，表明瑞巴派特辅助四联疗法可改善Hp 清除率。

结果显示联合组治疗1 月末CCK、VIP、AM、PG Ⅰ、PG Ⅱ水平低于四联组；SS 水平高于四联组，表明瑞巴派特辅助四联疗法可调节肽类胃肠激素及胃蛋白酶原水平。Hp 产生的尿素及氨可使胃蛋白酶消化作用减弱。应用四联疗法可在黏膜表面形成一层物理性保护膜，利于黏膜细胞恢复，促进溃疡愈合，间接调节胃蛋白酶原的表达，但长期应用可能致使耐药性增强，致使肽类胃肠激素水平的调节效果一般［8］。SS 可作用于G 细胞，对胃泌素的分泌发挥调节作用，其水平降低可促使溃疡的诱发甚至加重。AM 水平过高，可对内皮素的血管收缩发挥拮抗作用，不利于溃疡的愈合。而瑞巴派特可促进前列腺素E2 合成，利于胃黏膜上皮细胞再生，促使黏膜基底细胞向表面移行，利于蛋白合成，促进溃疡愈合，从而间接调节SS和AM 水平，并调节胃肠动力，改善VIP、CCK水平；且其可对丝裂原激活蛋白激酶及环氧化酶-2的表达进行调节，利于前列腺素E2 合成，从而增强胃黏膜屏障，降低因PG I、PG II 过量分泌而进入外周循环的几率，从而调节血清PG I、PG II水平［9］。

四联疗法应用阿莫西林、克拉霉素等抗生素，并配合泮托拉唑质子泵抑制剂，调节胃内PH 值，发挥抗菌作用，避免因Hp 产生的尿素及氨引起的高酸环境，减轻十二指肠炎症，但长期应用，可能出现恶心、腹部不适等发生［10］。联合瑞巴派特，虽然增加药物不良反应风险，但其为一种胃黏膜保护药，可对胃黏膜进行多靶点作用，对表皮生长因子的信号途径发挥调节作用，推动表皮生长因子以及受体的表达，促进机体氧自由基的清除，并可对络氨酸激酶进行激活，推动溃疡边缘表皮细胞的增殖、分化进程，利于胃肠黏膜发育、修复，提高黏膜上皮屏障作用；上调丝裂原激活蛋白激酶信号途径，刺激前列腺素和热休克蛋白表达，诱导一氧化氮合酶mRNA 的表达，对中性粒细胞的活化具有拮抗作用，抑制致炎因子分泌，进而调节炎性因子水平［11］。结果发现联合组治疗1 月末sVCAM-1、MMP-9、IL-18、IL-1β 水平低于四联组，表明瑞巴派特辅助四联疗法可调节血清炎性因子水平。

综上所述，瑞巴派特辅助四联疗法治疗Hp 相关性DU 患者，可调节血清炎性因子水平，提高Hp 清除效果，改善血清肽类胃肠激素及胃蛋白酶原水平，疗效优于四联疗法治疗，值得临床推广应用。