肌肉生长抑制素在能量代谢中的调控作用

刘鹏 胡亚婕 孟令滢 刘洋 徐彬

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院 163319)

肌肉生长抑制素（myostatin,MSTN）主要表达于肌肉组织，是一种特异性肌肉质量调节因子，参与哺乳动物骨骼肌生长发育调控[1]。当MSTN 遗传缺失或突变时，小鼠和人的骨骼肌质量显著增加、肌肉肥大[2]。此外，MSTN 也被报道参与心脏病理、葡萄糖和脂质代谢及某些疾病后期骨骼肌萎缩[3-4]。因此，本文主要就当前MSTN 的相关研究，对其在肌肉生长、能量代谢和相关疾病发生发展中的作用机制做一全面、系统的综述。

1 MSTN 与肌肉生长

MSTN 属于转化生长因子β（transforming growth factor -β，TGF-β）超家族，虽与TGF-β 家族其他成员的同源性很低，但在结构、信号通路和功能上与TGF-β家族有许多相似之处（图1A）[5]。转录翻译后的无生物活性MSTN 前体蛋白仍需经2 次蛋白酶切才能转变为具有生物功能的成熟蛋白，这是一个多步水解过程（图1B）[6]。MSTN 信号主要是通过TGF-β/activin/nodal 途径发挥其生理学功能，详细信号转导途径如图1C[7-8]。MSTN 是肌肉生成和出生后早期骨骼肌生长的主要调节剂，其通过激活骨骼肌组织内肌分化因子的转录活化来抑制肌细胞生长和发育，从而对肌纤维的形成产生影响[5]。MSTN 基因缺失小鼠比目鱼肌中的快肌纤维比例显著上升，并且在趾长伸肌中，肌纤维从氧化供能型转向糖酵解型[9]。研究发现，MSTN 基因5′调控区序列多态性影响猪的早期骨骼肌和骨骼发育，且MSTN 表达上升，骨骼肌迅速发育[10]。由于MSTN 对骨骼肌早期生长具有重要调节作用，MSTN 基因缺失或蛋白表达降低会导致肌肉肥大，从而形成“双肌”现象[11]。但MSTN 过量，同样对骨骼肌的增殖分化及生长发育有阻碍作用[12]。过量的MSTN 会导致IGF-1/AKT/PI3K 信号受损，从而使FoxO1 激活增强[13]。过量的MSTN 信号以依赖转录因子Smad 3 的方式激活FoxO1 和萎缩素，介导泛素-蛋白酶体途径的关键肌肉特异性蛋白降解，造成肌肉萎缩[14]。而运动能减轻MSTN 过量表达所引起的肌肉萎缩现象，如有氧和力量运动显著减弱MSTN 的表达，并对肌肉萎缩有恢复作用[15]。

图1 MSTN 蛋白结构、成熟过程和调控骨骼肌质量信息通路

2 MSTN 与能量代谢

2.1 MSTN 与脂肪沉积

MSTN 是肌肉内脂肪沉积的潜在调节剂，可以影响机体脂质代谢，通过抑制脂肪沉积而减少肥胖[16-17]。瘦素缺陷型肥胖小鼠和高脂肪饮食的野生小鼠肌肉和脂肪组织中MSTN 的mRNA 和蛋白水平增加[18]。此外，MSTN 可抑制前脂肪细胞的分化。MSTN 抑制IGF-1/AKT/PI3K 信号通路，提高FoxO1活性，从而阻碍前脂肪细胞分化[19]。有研究表明，在分化的3T3L1 前脂肪细胞给予重组MSTN 后，脂肪形成受到抑制[20]。同样，MSTN 可以抑制BMP-7 诱导的脂肪细胞分化，从而抑制脂肪沉积[8]。因此，MSTN 可以通过抑制脂肪细胞分化，引起脂质合成障碍，从而减少脂肪沉积。而将MSTN 基因敲除会导致脂肪沉积率下降。将牛肌肉卫星细胞中MSTN 过表达或敲降，脂肪相关基因的表达均显示由脂肪合成与脂肪分解的平衡向脂肪分解方向移动[21]。这些研究表明，MSTN 的过度表达和变异都会导致脂肪储存减少，但其调控机制并不相同。目前关于MSTN 对脂肪合成及分解的作用机制知之甚少，有待进一步研究。

2.2 MSTN 与葡萄糖代谢

MSTN 与葡萄糖代谢之间存在密切关系，现有研究主要集中在MSTN 与胰岛素抵抗、葡萄糖运载体蛋白4 等[22-23]。在产生胰岛素抵抗的人体内，血液及骨骼肌中的MSTN 蛋白含量明显上升[22]。在过表达MSTN 蛋白前肽的小鼠中，MSTN 蛋白活性受到抑制，即使高脂饲喂也未产生显著性的肥胖及胰岛素抵抗，表明MSTN 活性与胰岛素抵抗存在一定相关性[24]。而过表达MSTN 的CHO 细胞注入裸鼠腿部能引发低血糖现象，且随着浓度的上升，低血糖现象加重，表明MSTN 介导葡萄糖代谢紊乱[23]。胰岛素调节关键信号分子AKT 也受到MSTN 调节，MSTN 缺陷小鼠AKT 及其磷酸化显著高于野生型小鼠[25]。此外，MSTN 敲除能显著提高葡萄糖运载体4 的表达，而葡萄糖运载体蛋白的不足会诱使葡萄糖代谢紊乱与胰岛素抵抗[26]。

2.3 MSTN 与蛋白质代谢

图2 MSTN 参与葡萄糖代谢、脂肪代谢和蛋白质代谢

MSTN 基因既能参与蛋白质合成代谢，也能参与蛋白质分解代谢。研究发现，在MSTN 敲除小鼠和牛中PI3K/AKT/mTOR 信号通路上调[27]。用MSTN 抑制剂处理新生和成年大鼠，其肌肉中蛋白合成显著升高。FoxO1 作为调控分解代谢的重要因子之一，可激活泛素-蛋白酶体及自噬溶酶体途径。而MSTN 蛋白与其受体ActⅡB 结合后，抑制PI3K 活性和AKT磷酸化，从而促使FoxO1 入核。FoxO1 进入细胞核后，再激活MuRFl 与atrogin1，使蛋白质降解[28]。MSTN 敲除小鼠中atrogin1 含量和泛素-蛋白酶体途经的活性显著低于野生型小鼠[29]。目前，对MSTN 与自噬溶酶体途径的关注较少。此外，C2C12中MSTN 可促进自噬小体形成，并促进相关基因的表达[30]。MSTN 也可在体外引起鳟鱼肌小管萎缩和蛋白降解相关的基因表达上调[31]。

3 MSTN 与疾病

MSTN 还与多种疾病的发生发展相关联。研究表明，MSTN 在心血管和代谢病理中起重要作用，如心力衰竭、恶病质和胰岛素抵抗及2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）[32-33]。有研究发现，T2D 和非肥胖胰岛素抵抗患者肌肉组织中MSTN mRNA 水平较高[34]。给正常小鼠外源注射MSTN 也能提高小鼠肌肉和肝脏的胰岛素抵抗[22]。以肥胖和T2D 鼠为模型，抑制MSTN 可在一定程度上降低肥胖和糖尿病表型[35]。因此，抑制MSTN 信号可能是肥胖和糖尿病的一种全新的潜在防治方法。肝硬化、心力衰竭、慢性肾脏疾病、癌症等疾病通常伴有肌肉萎缩。有研究表明，MSTN 在肝硬化后期表达升高，机体骨骼肌萎缩，而肝硬化又因骨骼肌质量丧失而加重[36]。这表明，疾病期间的肌肉损失常与循环MSTN 水平升高有关。慢性肾脏疾病小鼠肌肉中MSTN 的表达增加了2～3 倍，而注射抗MSTN 抗体后小鼠的体重和肌肉质量下降现象得到缓解[37]。由此可见，抑制MSTN 信号可以缓解消耗性疾病中伴随的肌肉萎缩。

4 小结

MSTN 作为调节肌细胞的生长与分化关键蛋白，在骨骼肌中的功能研究已取得相当大的进展。还有部分研究探讨了MSTN 对脂肪组织的影响，结果发现，MSTN 可以降低脂肪沉积率。因此，MSTN 与畜禽个体生长、发育和脂肪沉积有重要关联，可以用于改善和调节畜禽个体发育情况及瘦肉和脂肪比例。当动物体成肌细胞和前体脂肪细胞形成，继续成熟分化时，MSTN 对肌肉的抑制和脂质分解作用机制与前期作用机制的差异具有重大的研究意义。此外，MSTN 表达在很多系统性疾病发生发展的过程中起重要作用，通过调节MSTN 信号，可能对预防和治疗某些疾病及其并发症有效。