有氧运动对2 型糖尿病患者炎性因子水平影响的meta 分析

郭瑞莹，于亚琳，张雪琰，李慧欣，粟裕冬，田丁阳，董 敏，董 波

（1.山东中医药大学，山东济南 250014；2.山东第一医科大学附属省立医院心内科，山东济南 250021）

据国际糖尿病联合会（IDF）统计，2017 年全球有4.51 亿人患有糖尿病，预计到2045 年，这一数字将增加到6.93 亿［1］。我国作为世界上糖尿病患病率增长最快的国家之一，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病率急剧增高［2］。慢性T2DM患者可以导致多系统严重的并发症［3］，包括肾病、心血管病变、周围神经病变、牙周炎等，给家庭和社会造成了严重的医疗经济负担。

目前的研究显示，2 型糖尿病是一种慢性低水平炎症状态，主要表现为一些非特异性的炎性因子分泌增多、血浆浓度增高，其中包括急性期反应蛋白：C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；细胞因子：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α）、白细胞介素6（inter-leukin 6，IL-6）、瘦素、脂联素，等［4］。多项横断面研究提示T2DM 的发生、发展与炎症因子有重要联系，炎症因子可通过参与干扰胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗［5］；同时破坏胰岛β 细胞，导致胰岛素分泌不足［6］；炎症因子作用下的糖脂代谢紊乱加剧，促进了并发症的发生及T2DM 的发生、进展。最近一项meta 分析结果显示［7］，糖尿病患者风险事件与血浆炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18）升高及血浆脂联素水平下降相关。

包括有氧运动在内的生活方式的改变是共识指南中控制T2DM 进展的一线手段［8］。同时，有氧运动已被认为是糖尿病控制血管并发症的重要部分［9］。其中，有氧运动的抗炎作用最近得到了较多关注，但研究结果数据并不一致。Jorge［10］研究发现，有氧运动可以降低糖尿病患者血浆CRP 水平、调整糖脂代谢紊乱，但对血浆IL-6、TNF-α无明显影响。而Abd［11］研究发现有氧运动组中血浆CRP、IL-6、TNF-α 水平都有显著降低。考虑不同研究对象的特征及样本量的差异可能会影响结果，有必要针对此问题对相关已发表文献进行汇总、综合分析。既往有meta 分析显示了运动对T2DM 人群中炎症因子水平的作用［12，13］，但目前有氧运动干预对T2DM 患者炎症因子水平影响作用暂未形成系统性meta 分析。故本文旨在对相关文献进行meta 分析，探究有氧运动对T2DM 患者多种炎性因子的作用效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、CNKI、万方、维普等数据库，检索时间为建库至2021 年9 月，语言为中文或英文，同时检索文献所附加的参考文献。英文关键词为：“type 2 diabetes”“、”“aerobic exercise”“、“inflammation”等，采用MeSH 主题词加自由词的方式检索。中文关键词为“2 型糖尿病”“、“有氧运动”“、“炎性因子”或“炎症因子”，根据数据库的具体要求对主要检索词进行了扩展检索，如“炎性因子”与“炎症因子”属于并列关系，用“或者”连接。共检索到615 篇文献，排除重复文献后，得到203 篇文献，通过阅读摘要排除139篇文献，最终阅读原文纳入17 篇文献，其中13 篇英文文献，4 篇中文文献，全部为随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）（图1）。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 选取的文献及研究必须满足以下所有标准：（1）为随机对照试验，包括有氧运动组和对照组，两组间具有可比性；（2）研究对象为明确诊断的T2DM 患者，不限定有无并发症发生；（3）有氧运动干预时间在4 周以上（含4 周）；（4）同一篇文献若有多组数据之间比较则算作多项研究纳入；（5）公开发表可得到完整数据的中、英文文献。

1.2.2 排除标准 （1）1 型糖尿病患者及空腹血糖受损的患者；（2）自身对照试验；（3）动物实验；（4）综述/会议摘要/个案研究等；（5）无法得到完整数据资料；（6）疑似重复发表的或更新的文献纳入数据报告最完整的一项。

1.3 资料提取

对拟纳入文献进行资料提取，2 位研究员分别独立自制表格并提取研究文献，提取内容包括：（1）一般资料：第一作者、发表时间；（2）基线资料：受试者的平均年龄、体重指数、2 型糖尿病患病时间；（3）干预措施：实验持续时间、有氧运动的时长、有氧运动的频率及方式；（4）结局指标：CRP、TNF-α、IL-6、脂联素、瘦素。

1.4 质量评价

由两名研究人员分别独立对最终纳入的文献运用Cochrane 系统提供的RCT 偏倚风险评估工具从随机序列产生（选择偏倚）、分配隐藏（选择偏倚）、参与者和有关人员的盲法（实施偏倚）、结果评估的盲法（检测偏倚）、不完整的结果数据（损耗偏倚）、选择性报告（报告偏倚）及其他偏倚7 个方面评价纳入文献的方法学质量。如果2 名研究员评价不一致，则由第3 名研究员进行评价。

1.5 统计学处理

使用Cochrane Revman 5.4 软件，对纳入的文献作系统评价。本研究纳入数据全部为连续变量，采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为合并统计量，采用随机效应模型或固定效应模型。I²和P值分析各研究间的异质性，如统计学显示异质性较小（P＞0.1，I²＜50%），采用固定效应模型进行meta 分析；如果统计学显示研究间异质性较大（P＜0.1，I²≥50%），采用随机效应模型，并根据可能的导致异质性的中间变量，采用亚组分析消除异质性，最后用森林图表示出全部结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

中文数据库检索到62 篇文献，英文数据库检索到553 篇，最终纳入文献17 篇，其中英文文献13 篇，中文文献4 篇。具体流程见图1。纳入文献基本信息见表1。

图1 本研究纳入文献筛选流程Fig1 Flow chart of study screening

表1 纳入文献的基本特征Tab1 Basic information of the included study

2.2 方法学质量评价

共纳入17 篇文献，其中10 篇文献研究报告了随机化方法，其余未提及随机方法或该方法存在较高风险。没有文献实施双盲。仅1 篇文献［11］对临床评估和实验室分析报告采用盲法。在结局数据报告中，所有文献都报告了预设结局指标，均评价为低风险。17 篇文献的其他偏倚均为评价为不确定风险，见图2。

图2 纳入文献偏倚风险示意图Fig 2 Percentage of included study that produced the risks of bias

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 血浆CRP 血浆CRP 结果共纳入11 项研究［10，11，14，17，18，20，21，27］，异质性检验结果显示各组间存在异质性，且异质性较大（P＜0.05，I²=89%），采用随机效应模型进行meta 分析，结果显示，与不进行有氧运动的2 型糖尿病患者相比，进行有氧运动者的血浆CRP 水平明显下降［SMD=-1.23，95%CI（-1.79，-0.67），P＜0.05］，见图3。此研究结果异质性较大，通过亚组分析及敏感性未找到明显的异质性来源。考虑异质性可能与测量方式及检验方式有关，此结果有待大样本多中心的临床研究进一步证实。

图3 对C 反应蛋白（CRP）血浆水平的meta 分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of plasma levels

2.3.2TNF- α TNF- α 结果共纳入4 项研究［10，11，14，28］结果，进行异质性检验，各组间异质性较小（P=0.20，I²=35%），采用固定效应模型进行meta 分析，结果显示与不进行有氧运动的T2DM 患者相比，进行有氧运动者的血浆TNF-α 水平明显下降［SMD= - 0.68，95%CI（- 0.95，- 0.42），P＜0.05］，见图4。

图4 对TNF-α 血浆水平的meta 分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of TNF-α plasma levels

2.3.3 IL-6 IL-6 结果共纳入7 项研究［10，11，18，23，24，28］，异质性检验结果显示，各组间异质性较大（P＜0.05，I²=77%），采用随机效应模型进行meta 分析，结果显示，与不进行有氧运动的T2DM 患者相比，进行有氧运动者的血浆IL-6 水平明显下降［SMD=-0.60，95%CI（-1.04，-0.16），P＜0.05］，见图5。考虑每周运动频率的高低可能为异质性来源，故按照周运动频率进行亚组分析，结果显示通过运动分组各组间异质性较小（P＜0.05，I²＜50%），提高运动频次可能有利于血浆IL-6 水平降低，见图6。

图5 对IL-6 血浆水平的meta 分析森林图Fig5 Meta-analysis forest plot of IL-6 plasma levels

图6 对IL-6 血浆水平的meta 亚组分析森林图Fig 6 Subgroup meta-analysis forest plot of of IL-6 plasma levels

2.3.4 脂联素 脂联素结果共纳入5 项研究［10，15，20，22］，异质性检验结果显示，各组间异质性较小（P=0.72，I²=0%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示与不进行有氧运动的T2MD 患者相比，进行有氧运动者的血浆脂联素水平变化无统计学意义［SMD=0.09，95%CI（-0.22，0.41），P＞0.05］，见图7。敏感性分析结果无明显改变。因此，认为有氧运动对血浆脂联素水平无明显改变。

图7 对脂联素血浆水平的meta 分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of adiponectin plasma levels

2.3.5 瘦素 瘦素结果共纳入3 项研究［15，22，25］，异质性检验结果显示，各组间异质性较小（P=0.41，I²=0%），采用固定效应模型进行meta 分析，结果显示与不进行有氧运动的T2DM 患者相比，进行有氧运动者的血浆瘦素水平明显下降［SMD=-0.63，95%CI（-0.96，-0.30），P＜0.05］，见图8。

图8 对瘦素血浆水平的meta 分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest plot of leptin plasma levels

2.3.6 发表偏倚 根据血浆CRP 结果制作漏斗图（图9），结果显示可能存在发表偏倚。

图9 发表偏倚漏斗图Fig 9 Publish bias funnel plots

3 讨论

现代大量临床流行病学研究表明，亚临床慢性炎症是T2DM 的特征之一。许多炎症因子在基线时的高水平加剧了糖尿病患者的进程，同时导致了心血管系统等并发症的发生［29］。炎症及循环炎性因子水平的增高被认为与T2DM 的发病机制有关，一项meta 分析［30］显示IL-6 和CRP 水平与T2DM 风险的水平显著关联。现已确定白细胞计数［31］、促炎细胞因子［32］、趋化因子［33］等为T2DM 的有力预测因子。低度炎症状态还促进了动脉粥样硬化及T2DM 心血管并发症的发生。本文研究了进行有氧运动和不进行有氧运动的T2DM 患者体内CRP、IL-6、TNF-α、瘦素、脂联素的血浆水平变化，因为有证据表明血浆CRP、IL-6、TNF-α、瘦素水平在T2DM 发病中呈正相关［34，35］，而血浆脂联素则是T2DM 进程中的保护性细胞因子［36］。血浆CRP 可以通过激活NF-κB 导致β 细胞凋亡胰岛素分泌减少，同时促进内皮细胞产生细胞内黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）［37］，加重了血管炎性反应，促进动脉粥样硬化的发生。IL-6 是一种复杂多功能的细胞因子，在肥胖或炎症状态中，IL-6 可能会增强现有的胰岛素抵抗状态，并促进炎症的发生［38］。其可能通过刺激胰岛素受体底物1（IRS-1）的丝氨酸残基磷酸化导致胰岛素抵抗［39］，影响胰岛素信号传导过程，并促进肝脏合成分泌更多的CRP［40］。TNF-α 是一种主要由单核细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子，已被证明可通过丝氨酸磷酸化IRS-1 和蛋白磷酸酶1（PP-1）激活来破坏胰岛素信号转导，还可直接下调脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT4，使其表达下降，诱发胰岛素抵抗［41］。瘦素、脂联素主要由脂肪组织分泌入血，通过调节食欲、减少能量摄入量，发挥重要的代谢作用。然而，肥胖个体中瘦素分泌增多，导致外周瘦素抵抗；同时，过多的瘦素还可以刺激Th 细胞增殖并产生IL-6 等促炎因子，导致CRP 进一步上调，加重炎症，形成恶性循环［42］。而脂联素可以发挥保护血管功能，包括减少动脉粥样硬化病变中脂质斑块淋巴细胞的募集，抑制TNF-α 产生并下调NF-κB，减少CRP 合成［43］。低脂联素和高瘦素与许多代谢性疾病相关，包括T2DM、多发性硬化和肥胖症，并被认为是预测性临床标志物。

有氧运动作为一种在足够的氧气供应下进行的强度低、持续时间长、有节奏性的体育锻炼，已被认为是糖尿病护理中预防微血管/大血管预后的重要组成部分。在对小鼠进行为期8 周的中等强度有氧运动干预后，发现小鼠血清中的葡萄糖、甘油三酯、TNF-α 与久坐组相比均显著降低，可能通过抑制NF-κB 通路，使SIRT1 上调从而减轻了炎症和代谢功能障碍，延缓了T2DM 患者肝、肾等并发症的进展［44］。Xu 等［45］研究发现，有氧运动可以通过抑制NF-κB 信号通路，上调热休克因子1（HSF1）和热休克蛋白70（HSP70 的）表达，同时下调核因子κB（NF-κB）以降低全身炎症反应。

本meta 分析研究了有氧运动对T2DM 炎症因子的干预效果。分析发现，有氧运动可以显著降低血浆CRP、IL-6、TNF-α、瘦素水平，而对脂联素血浆浓度无明显降低。提示有氧运动对于改善2 型糖尿病患者炎症指标、预防远期心脑血管并发症有积极意义。

作者贡献度说明：

郭瑞莹：负责数据提取、文章构思和撰写；张雪琰、于亚琳：负责文献质量评价及辅助数据提取；李慧欣、粟裕冬、田丁阳、董敏：辅助对文章及相关图表格式修改；董波：负责选题、设计及审阅。

本文不存在任何利益冲突。