伴自杀观念抑郁障碍患者动态和静态低频振幅fMRI研究

姜雨，程敬亮，郑瑞平，陈苑，韩少强，周冰倩

抑郁障碍是一种常见的精神障碍性疾病，典型特征为持续的情绪低落和认知功能的改变[1]。预计到2030年，抑郁障碍将成为高收入国家致残的主要原因[2]。近年来，自杀已成为青少年和年轻人的第二大死因，每年有100万人死于自杀[3-4]。自杀观念与精神疾病密切相关，尤其是抑郁障碍[5]。然而，并不是所有的抑郁障碍患者都伴有自杀观念，对于伴有自杀观念的抑郁症患者很难进行早期预测，而且伴有自杀观念的抑郁症患者极有可能进展为实施自杀行为，治疗依从性较差。因此，探讨伴自杀观念抑郁症患者局部脑活动的变化，对于更好地理解抑郁障碍的病理生理学机制以及进行早期干预和预防至关重要。

静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI,rs-fMRI)技术可在无外部任务需求的情况下研究自发脑功能活动，具有安全、易实施和图像空间分辨率高等优点，已被广泛应用于各种精神疾病的研究[6-7]。静态低频振幅(static amplitude of low frequency fluctuation,sALFF)是基于体素水平在低频范围(0.01～0.08 Hz)测量血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)信号的波动[8]。有研究结果显示sALFF与部分脑区的自发神经活动有关[9]。上述研究假设在fMRI扫描期间大脑的BOLD信号是静止不变的。然而，近期的研究中发现人类大脑活动很有可能是时间依赖和动态变化的[10]。结合滑动窗技术的动态低频振幅(dynamic ALFF,dALFF)分析方法，可以有效捕捉脑瞬时活动模式的改变[11]。因此，本研究采用基于动态和静态ALFF的方法，探讨伴自杀观念首发抑郁障碍患者脑功能活动的变化情况，并分析脑功能活动发生改变脑区的信号值与抑郁严重程度、自杀意念和自杀危险的相关性。

材料与方法

1.研究对象

将2019年9月-2020年10月就诊于我院精神科的首发抑郁障碍患者纳入研究，由2位经验丰富的精神科医师进行诊断。入组标准：①汉族，右利手；②符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中抑郁发作诊断标准；③HAMD-24评分≥20分；④首次抑郁发作，既往未服用精神类药物[12]；⑤入组前未接受过电休克治疗或经颅磁刺激治疗。排除标准：①既往或入院后被诊断为其它精神疾病；②合并严重的躯体疾病或脑器质性疾病；③药物滥用或依赖者；④存在MRI检查禁忌证。

同期在本院和附近学校招募24例健康志愿者作为健康对照(healthy control,HC)组。入组标准：①不符合DSM-Ⅳ中任何精神疾病/障碍的诊断标准；②汉族，右利手；③HAMD-24评分<8分。排除标准与患者组一致。

本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。所有被试及监护者均签署知情同意书。

2.临床资料

收集所有被试的性别、年龄、文化程度等社会人口学资料，并嘱患者如实填写HAMD-24和Beck自杀意念量表。入组患者根据Beck自杀意念量表中第4和第5项的答案分为2组：伴自杀观念(depression patients with suicidal ideation,SI)组和不伴自杀观念(depression patients without suicidal ideation,NSI)组。若被试在第4或第5项中任意一项选择“弱”或“中等到强烈”，则纳入SI组；若第4和第5项均选择“无”，则纳入NSI组。根据量表得分评估SI组患者的自杀意念因子和自杀危险因子，自杀意念因子=第1～5项总得分的平均值；自杀危险因子=(第6～19项总得分-9)/0.33。

3.fMRI数据采集

使用GE Discovery750 3.0T磁共振扫描仪。嘱被试在扫描过程中闭眼、保持清醒状态和平静呼吸。BOLD-fMRI检查采用梯度回波平面回波成像序列，扫描参数：TR 2000 ms，TE 40 ms，翻转角90°，视野220 mm×220 mm，矩阵64×64，层间隔0.5 mm，层厚4.0 mm，层数32，扫描时间6.0 min。

4.fMRI数据分析

基于Matlab平台使用DPASF(Data Processing Assistant for rs-fMRI)软件对数据进行预处理。首先将原始数据从DICOM格式转换为NIFTI格式。移除前10个时间点的图像，然后对剩下时间点采集的图像进行时间校正、头动校正、空间标准化(3 mm重采样并归一化到蒙特利尔神经科学研究所标准空间)以及协变量回归分析(包括全脑活动平均信号、白质信号、脑脊液信号和Friston 24头动参数等)，最后进行滤波处理(0.01～0.08 Hz) ，并且把扫描过程中头动大于3 mm的被试剔除。

使用Dynamic BC软件进行dALFF分析。既往有研究结果显示，滑动窗口的范围为10～180 s时，可以较好地捕捉大脑活动的动态特征[13]。因此，本研究选择的时间窗宽为50个TR，步长为20个TR[14]。每个窗口可获得一帧ALFF图，计算所有ALFF图的方差来度量脑内在活动的动态特征。同时使用REST软件获得sALFF图。为了提高数据的正态分布性，将dALFF及sALFF图进行z标准化，并采用6 mm半高全宽高斯核进行平滑以提高图像的信噪比。

5.统计学分析

使用SPM 12.0软件，采用单因素方差分析，将年龄、性别和受教育年限作为协变量以消除混杂因素的影响，对三组被试者dALFF及sALFF图进行比较(FDR校正，P<0.05)。在REST软件中提取3组间dALFF和sALFF差异脑区的dALFF时间变异性和sALFF值，并使用SPSS 24.0软件进行事后分析。最后采用双变量相关分析方法研究SI组差异脑区的信号值与HAMD-24和Beck自杀意念量表评分之间的关系，对双变量均呈正态分布的资料采用Pearson相关分析，其它非双变量正态分布的资料采用Spearman相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义(不进行校正)。

结 果

1.临床资料

三组受试者临床资料的比较结果见表1。三组间性别、年龄及受教育年限的差异均无统计学意义(P>0.05)，SI组和NSI组之间HAMD-24评分的差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 三组受试者的基本临床资料

2.dALFF分析结果

对SI组、NSI组和HC组受试者全脑dALFF时间变异性进行比较，差异有统计学意义的结果见表2和图1。三组被试dALFF时间变异性存在差异的脑区为左侧背外侧前额叶、右侧内侧额上回、右侧眶部额下回、左侧中央旁小叶、右侧中扣带回、左侧后扣带回、左侧海马旁回和右侧小脑Ⅷ区(FDR校正，P<0.05)。

表2 三组间dALFF时间变异性有差异脑区的部位和特征

图1 三组被试dALFF时间变异性有显著差异脑区(FDR校正，P<0.05)的分布图，底部彩条为方差分析F值。 图2 三组被试dALFF时间变异性有显著差异脑区的测量值及事后统计分析结果。

SI组和HC组的dALFF时间变异性和组间比较结果见图2。SI组的左侧背外侧前额叶、右侧内侧额上回、右侧眶部额下回、左侧中央旁小叶、右侧中扣带回、左侧后扣带回、左侧海马旁回和右侧小脑Ⅷ区的dALFF时间变异性高于HC组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

NSI组和HC组的dALFF时间变异性及组间比较结果见图2。与HC组相比，NSI组左侧背外侧前额叶、右侧内侧额上回、右侧眶部额下回、左侧中央旁小叶、右侧中扣带回、左侧后扣带回、左侧海马旁回、右侧小脑Ⅷ区dALFF的时间变异性升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。

SI组和NSI组的dALFF时间变异性及组间比较结果见图2。SI组右侧中扣带回的dALFF时间变异性低于NSI组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.sALFF分析结果

SI组、NSI组和HC组受试者的全脑sALFF值的比较结果见表3和图3。三组之间右侧梭状回、左侧舌回、左侧距状沟及左侧小脑的Ⅳ-Ⅴ区、crusⅡ区和X区、以及右侧小脑的Ⅵ区和Ⅷ区的sALFF值的差异有统计学意义(FDR校正，P<0.05)。

SI组和HC组sALFF值及组间比较结果见图4。与HC组相比，SI组右侧梭状回、左侧舌回、左侧距状沟和右侧小脑Ⅵ区的sALFF值降低，左侧小脑Ⅳ-Ⅴ区、crusⅡ区、Ⅹ区和右侧小脑Ⅷ区的sALFF值升高(P<0.05)。

NSI组和HC组的sALFF值及组间比较结果见图4。NSI组较HC组的右侧梭状回、左侧舌回、左侧距状沟和右侧小Ⅵ区的sALFF值降低，左侧小脑Ⅳ-Ⅴ区、crusⅡ区、Ⅹ区和右侧小脑Ⅷ区的sALFF值升高(P<0.05)。

SI组与NSI组的sALFF值差异无统计学意义(P>0.05)。

4.相关性分析结果

SI组右侧小脑Ⅷ区的dALFF时间变异性与Beck自杀量表评分中的自杀危险因子呈正相关(r=0.510，P=0.011)，右侧小脑Ⅷ区的sALFF值与自杀意念因子和自杀危险因子均呈正相关(r=0.464，P=0.022；r=0.625，P=0.001)；左侧小脑Ⅳ-Ⅴ区的sALFF值与自杀危险因子呈负相关(r=-0.475，P=0.019)。

讨 论

sALFF是一种量化内在神经功能活动的方法。而dALFF是对sALFF的延伸，它研究脑活动的时间变异性，提供脑功能活动振幅随时间波动的信息。本研究基于动态和静态ALFF的方法发现伴自杀观念的首发抑郁障碍患者存在自发脑活动的改变，表现为额叶、扣带回、海马旁回和小脑dALFF的时间变异性升高，以及梭状回、舌回、距状沟和小脑sALFF的异常改变，表明两种方法得出的结果既有重叠又互为补充。基于dALFF的方法能够发现伴和不伴自杀观念的抑郁障碍患者之间局部脑活动的差异，而基于sALFF的分析方法无法显示这种差异。此外，dALFF分析方法可发现抑郁障碍患者更广泛的脑活动异常，提示dALFF对反映脑功能活动的变化较sALFF更为敏感。

中扣带回属于边缘系统的一部分，与情景记忆和执行功能有关[15]。本研究结果显示SI组和NSI组中扣带回的dALFF时间变异性高于HC组，提示抑郁障碍患者中扣带回的自发神经活动增加。有研究发现首发抑郁障碍患者右侧中扣带回的活动增加[16]；另有研究结果显示中扣带回的激活可提示抑郁障碍患者经药物治疗后症状缓解[17]，表明中扣带回是抑郁障碍患者功能活跃的脑区，同时也是药物作用的靶点。目前关于伴自杀观念的抑郁障碍患者中扣带回的研究还比较少。有研究发现自杀未遂的抑郁障碍患者的中扣带回体积缩小[18]。有研究报道伴自杀观念的创伤后应激障碍患者工作记忆期间右侧中扣带回的激活水平较低，这种异常可能会导致对自杀观念的控制相对困难[19]。本研究发现与NSI组相比，SI组右侧中扣带回dALFF的时间变异性降低，说明抑郁障碍患者的自杀观念可能与中扣带回的异常神经活动有关。

此外，本研究发现SI组和NSI组sALFF值的差异无统计学意义。目前仅有一项研究发现伴自杀观念的抑郁障碍患者存在dALFF和sALFF的异常改变，与本研究结果存在差异。该研究结果发现伴自杀观念的抑郁障碍患者眶额回、颞下回、前扣带回和海马dALFF的时间变异性较不伴自杀观念者降低，而额中回、额下回和顶上回的sALFF值升高，前扣带回和颞下回的sALFF值较不伴自杀观念者降低[20]。有国内学者报道与不伴自杀观念的抑郁障碍患者相比，伴自杀观念者海马的sALFF值升高，内侧额上回的sALFF值降低[21]。笔者认为上述研究结果的差异可能与性别和年龄分布、扫描参数、全脑信号的回归及空间平滑等数据处理方法和校正方法等因素有关。

传统观念认为小脑主要参与运动行为的调控，然而越来越多的研究结果表明，小脑也参与认知和情绪功能的调节[22]。小脑Ⅳ-Ⅴ区属于小脑前叶，主要与感觉运动功能有关；小脑Ⅵ区、crusⅡ区和Ⅷ区位于小脑后叶，与情绪处理、认知等高级功能相关[23]。Gong等[24]发现抑郁障碍患者小脑后叶ALFF值降低，认为小脑的功能障碍可能会引起情绪状态的整合变慢，导致抑郁症患者难以正确识别自己的情绪。研究表明抑郁障碍患者小脑的ALFF值升高[25]。本研究中抑郁障碍患者表现出小脑dALFF时间变异性的升高以及sALFF值的升高或降低，且小脑Ⅷ区和小脑Ⅳ-Ⅴ区的dALFF时间变异性或sALFF值分别与自杀意念因子或自杀危险因子具有相关性，提示小脑的异常脑功能活动可以预测伴自杀观念的抑郁障碍患者出现自杀意念和自杀危险的严重程度。

本研究结果显示，SI组和NSI组的额叶、海马旁回和后扣带回的dALFF时间变异性升高。额叶参与情绪调节和认知处理功能[26]。海马旁回和后扣带回属于边缘系统，参与情节记忆等认知功能[27-28]。一项基于fMRI的meta分析结果显示，额-边缘环路的功能障碍可能是抑郁障碍患者的生物标志物[29]。Jiao等[30]发现抑郁障碍患者背外侧前额叶、眶部额下回ALFF值升高，额叶的脑活动水平明显高于皮质下结构。而在本研究中，SI组中额叶的dALFF时间变异性高于皮质下结构，反映了伴自杀观念的抑郁障碍患者对皮质下区域进行有效抑制可能需要更活跃的额叶皮质活动。此外，本研究中SI组和NSI组的右侧梭状回、左侧舌回和距状沟的sALFF值降低。梭状回、舌回和距状沟是视觉识别环路的重要组成部分，参与面部识别、面部刺激的情绪感知[31]。这些脑区的活动低下提示抑郁障碍患者可能出现面孔识别和情绪处理障碍。

本研究的局限性主要为属于横断面研究、样本量较小；此外，本研究中被试包括儿童、青少年和成人，虽然3个研究组被试的年龄相匹配，统计分析中对年龄等协变量进行了回归处理，但发育因素对研究结果的影响仍需考虑，不同年龄段伴自杀观念的抑郁障碍患者的动、静态ALFF可能有其独特的改变。在未来的研究中需扩大样本量，进行动态随访，并对年龄进行分组，进行更深入的研究。

总之，本研究采用基于动、静态ALFF的方法，发现伴自杀观念的抑郁障碍患者存在额叶-边缘系统和小脑dALFF时间变异性的升高，以及视觉相关脑区、小脑sALFF的异常改变，对于理解伴有自杀观念的抑郁障碍患者病理生理机制提供了有效依据，有助于加深对伴自杀观念的抑郁障碍患者脑功能改变的理解。