心肌酶水平变化对甲状腺功能亢进性心脏病患者的诊断价值

李庞敏 刘立栋 王亚妮 毛培军▲ 谢学健

1.空军第九八六医院内分泌科，陕西西安 710054；2.空军第九八六医院心血管内科，陕西西安 710054

甲状腺功能亢进性心脏病（hyperthyroid heart disease，HHD）为甲状腺功能亢进（hyperthyroidism，HT）常见的并发症，是由于甲状腺功能亢进分泌过量的甲状腺激素，对心脏长期的不良影响而导致的心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛等症状和体征[1]。HHD在甲状腺功能亢进患者中的发病率为5%～26%[2-8]，目前认为HHD的发病机制主要为甲状腺激素持续性高水平及其对血流动力学的改变等，共同导致了该并发症的发生[9]。伴随心功能的持续受损，病情恶化，HHD受累的患者病死风险增加20%[10]，仅次于甲状腺功能亢进危象[11]。目前对HHD的发病机制尚不清晰。其诊断主要靠患者症状、体征以及心脏彩超检查等，但以上检查均在病程后期才有异常改变[12]。因此发现及诊断心功能的早期改变尤为重要。心肌损伤早期的血清标志物可在HHD的初期发生变化，对该病的早期诊断具有重要的临床意义。本研究分析了合并HHD的HT患者心肌损伤早期的血清标志物水平，评估其在HHD早期诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2019年12月于空军第九八六医院明确诊断为HT患者226例，心功能正常的HT患者150例，其中女91例，男59例，年龄16～76岁，为HT组；HHD患者76例，其中女45例，男31例，年龄39～83岁，为HHD组。纳入标准：符合HT诊断标准[13]：①甲状腺功能亢进高代谢症状和体征；②甲状腺体征：甲状腺弥漫性肿大（B超检查或查体）；③ TT4、FT4、TT3、FT3升高，血清 TSH降低[13]。患者无原发性或是继发性的心脏功能不全。HHD诊断标准[14]：有高代谢症状及体征、相应实验室检查结果为依据，诊断HT。且至少伴有以下1项心脏功能异常：①心律失常；②心力衰竭；③心脏扩大；④HT合并心绞痛或者心肌梗死。此类心功能异常患者在HT治愈或缓解后，以上症状会明显改善或消失。排除标准：除其他引起的心脏疾病的因素，合并有肿瘤、肝肾功能不全、糖尿病、恶性贫血以及其他自身免疫性疾病的患者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 观察指标及评价标准

收集患者性别、年龄、病程等基本信息，并采集甲状腺功能、心肌酶谱、心电图、心脏超声等化验及检查结果。血清 TSH、TT4、FT4、TT3、FT3测定：采用雅培i2000全自动化学发光免疫分析仪及雅培原装试剂盒；血清心肌酶谱测定采用西门子ADVIA2400全自动生化分析仪及配套试剂盒。所有患者均抽取空腹静脉血，检测血清心肌酶，包括AST、LDH、α-HBD、CK、CK-MB。AST＞40 U/L、LDH＞245 U/L、α-HBD＞182 U/L、CK＞190 U/L、CK-MB＞24 U/L即为心肌酶水平升高。

1.3 统计学方法

使用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，服从正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，不服从正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。以α-HBD、CK-MB检测结果绘制ROC曲线并作图，计算曲线下面积，评估α-HBD、CK-MB诊断HHD的价值。

2 结果

2.1 两组患者血清TSH及甲状腺激素水平比较

HHD组患者血清FT3、FT4水平均高于HT组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组患者 TSH、TT3、TT4水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组患者血清TSH及甲状腺激素水平比较[M（P25，P75）]

2.2 两组患者血清心肌酶谱水平比较

HHD组患者的CK-MB、α-HBD水平明显高于HT组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组患者CK、AST、LDH水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表 3。

表3 两组患者血清心肌酶谱水平比较（U/L，）

表3 两组患者血清心肌酶谱水平比较（U/L，）

注 AST：天冬氨酸转氨酸；LDH：乳酸脱氢酶；α-HBD：α-羟基丁酸脱氢酶；CK：肌酸激酶；CK-MB：激酶同工酶-MB

组别 n AST LDH α-HBD CK CK-MB HHD 组 76 24.24±6.91 173.64±23.61 169.11±47.14 110.17±26.52 34.26±14.38 HT 组 150 21.75±6.26 164.60±19.51 129.52±25.61 94.83±13.27 17.19±6.72 t值 -1.937 -1.774 16.029 0.217 15.587 P值 0.125 0.110 0.000 0.087 0.000

2.3 ROC曲线下面积

以α-HBD、CK-MB两指标的检测结果绘制ROC曲线，使约登指数最大，ROC曲线下面积分别为 0.921、0.926，敏感度分别为 77.8%、74.1%，特异度分别为96.3%、90.7%，见图1～2。

图1 α-HBD ROC曲线

图2 CK-MB ROC曲线

3 讨论

HT是一种消耗性疾病，是由甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过量甲状腺激素引发的内分泌疾病。患者病程越长，当病情未得到有效控制，加之超生理量的甲状腺激素持续作用于心脏[15-16]，此时心脏受累及心功能不全发生风险显著增加。HHD是HT严重并发症之一[17]，其通常与HT患者的病程、年龄呈正相关[18-19]，病程长的HT患者，HHD的愈后不良。本研究结果提示HHD组平均年龄及平均病程均高于HT组。当机体功能随年龄增加逐渐减退时，心肌细胞纤维化也在不断进展，导致心肌细胞对甲状腺激素耐受度降低，若此时体内持续高水平甲状腺激素得不到有效控制，即可进一步加重心脏负荷及心肌的损害[20]。有研究表明[21]，当患者年龄大于60岁时，较低水平的血清TSH可能是诱发房颤的重要危险因素，这也是HHD老年患者多发的原因。此外本研究分析结果还提示HHD组血清 FT3、FT4均高于 HT组，表明 FT3、FT4的升高与HHD的发生发展关系更为密切。HT状态时持续高水平的甲状腺素可增加心肌收缩力、加快心律，此时心脏舒张期缩短，致冠脉供血减少。甲亢时心肌处于高代谢状态，高水平的FT4增加交感神经兴奋、导致心肌细胞膜β受体数量增多，心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性增加、心肌耗氧量加大致心肌细胞缺氧，导致心肌细胞受到损伤[22-23]。另有研究表明甲状腺功能亢进时，甲状腺激素分泌过量，可降低心肌ATP和磷酸肌酸含量，使cAMP活性增强，导致钾离子向细胞内转移，钠离子向细胞外转移，心肌细胞电生理发生改变，表现为动作电位过程缩短，兴奋阈值水平减弱，电兴奋性增加。而此时心肌细胞纤维化的不断进展导致其对FT4的降解能力下降，超生理量的FT4直接作用于传导系统，致使心肌淋巴细胞浸润，甚至出现心肌的灶性坏死及纤维化，引发传导阻滞的发生；同时甲状腺激素亦可增加心肌细胞对钙和葡萄糖的摄取，使心肌收缩力增强，增加了回心血量和心输出血量，使心脏负荷加重，若病情持续加重恶化，最终导致充血性心力衰竭[24-25]。

有研究结果显示，在HHD患者中心肌损害早于临床症状出现，持续超生理水平的甲状腺激素对心脏的毒性作使心脏长期处于超负荷状态导致心脏结构改变，从而发生生理及病理变化，如心肌肥大、心室重塑等。而此时能敏感快速反应心肌代谢、代偿功能变化的特异性标志物亦发生了改变，这些指标的改变可以帮助我们较早地对HHD患者的病情做出诊断及评估[26]。心肌损伤标志物血清心肌酶包括 AST、LDH、CK、CK-MB、α-HBD，在心肌细胞损伤时升高，其在心肌细胞损害早期就可产生变化，能较早反映心功能的变化。有研究[27-28]显示，甲亢患者中血清 CK-MB 升高，甲亢性心脏病时，心肌细胞出现损害，血清中主要以CK-MB、α-HBD、LDH升高为主。本研究统计分析结果显示HHD组患者血清CK-MB、α-HBD水平较HT组明显升高，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。这可能是持续高水平的甲状腺素对心肌代谢造成的影响，亦与RAAS的过度激活及交感神经系统极度兴奋有关[8，29]。

CK-MB和α-HBD在体内其他组织含量极少，主要存在于心肌细胞中，因此对心肌损伤诊断敏感性及特异性很高，在心肌损害早期即可升高。心肌损伤4 h后CK-MB即可升高[30]。α-HBD在心肌出现损伤时可显著增高，其在心肌细胞中的含量也最多[31]。HT患者合并心脏受累，病程早期诊断其心脏损害尚且可逆，经有效治疗后可恢复正常[32]。

本研究中以CK-MB和α-HBD结果绘制ROC曲线下面积结论证实其诊断HHD具有较高特异度及敏感度，因此对HT患者尤其病程较长的应动态观察CK-MB、α-HBD水平变化，可较早的筛出心脏受损的患者，并给予及时评估及诊治。