辣椒素减肥调血脂活性及其机制的研究进展△

张瑜，王宏洁，赵海誉，张方博，边宝林，杨健，司南

中国中医科学院 中药研究所，北京 100700

中药辣椒是茄科植物辣椒Capsicum frutescensL.或其栽培变种的干燥成熟果实，味辛，性热，是1种常用的佐味剂。辣椒的主要成分为1 种极度辛辣的香草酰胺类生物碱，即辣椒素类物质，其也是辣椒中辣味的来源。这类物质包括辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素等。其中，辣椒素和二氢辣椒素占辣椒总碱的90%以上。根据文献报道，辣椒素类物质具有多种生物活性，如镇痛、抗炎、抗氧化及清除自由基、抗癌、促进食欲、改善消化、抗菌杀虫及对神经递质的选择性等[1-4]。近年来研究表明，辣椒素具有很好的调血脂、减肥及降低胆固醇等作用[5-7]，其机制也逐渐细化到分子层面。本文就近年来辣椒素在调血脂方面的研究进行综述。

1 调血脂功效

1.1 辣椒素单独用药的调血脂作用

辣椒素单独用药的调血脂作用已被多种动物模型验证。相关研究发现，辣椒素可显著性降低实验性高脂血症豚鼠肝脏总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）的含量，对肝脏有保护作用[8-9]。另外，郑龙辉[10]发现，辣椒素还能通过降低高脂血症大鼠肝脏内TC代谢基因、升高回肠胆汁酸代谢基因，从而有效降低喂食高脂饲料和高胆固醇饲料大鼠的血脂和肝脂，并调节体内TC 代谢循环。聂乾忠等[11]研究表明，长期低剂量摄取辣椒素类物质可导致血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量的显著降低，最终降低血清中TC的水平。提示长期低剂量摄取辣椒素类物质可能有助于预防心血管疾病。还有研究在探讨辣椒素对牛肉脂肪（BF）诱导的小鼠脂质代谢紊乱、氧化应激和细菌失调的预防机制中发现，小鼠食用含0.001%辣椒素的BF 能有效抑制其引起的小鼠肥胖和血脂异常，且小鼠肠道菌群没有明显变化[12]，提示摄入辣椒素可能是预防BF 诱导的高脂血症的有效方法。

除了对动物高脂模型有效外，辣辣素对超重和肥胖人群也有一定的调血脂作用。研究表明，辣椒素干预4 周后，可明显减少超重和肥胖人群的体质量指数（BMI）、肥胖程度及内脏脂肪区域，同时能增加右下肢肌肉量，显著改善超重和肥胖人群的空腹TG 和TC 水平[13]。另有研究报道，食用红辣椒会降低日本女性的食欲及蛋白质和脂肪摄入量，同时也会降低白种人男性的能量摄入量，这种影响可能与白种人男性交感神经系统活动的增加有关[14]。并且在短期内无论是口服还是胃肠道接触辣椒素都会增加饱腹感，减少能量和脂肪的摄入[15]。另有一项调查表明，辣椒素治疗在体质量维持期间导致持续的脂肪氧化，但对治疗3 个月后体适度减少体质量反弹没有限制作用[16]。

1.2 辣椒素联合用药的调血脂作用

除了单独用药，辣椒素与其他药物联合使用也可对调血脂起到协同作用。有文献报道，不同配比的花椒麻素和辣椒素可增加大鼠的采食量，提示2种物质同时作用刺激大鼠的食欲从而使进食量增加，同时发现体质量增加量与采食量呈负相关，对减肥有一定效果[17]。此外，花椒麻素和辣椒素混合组还可降低大鼠肝脏中脂肪、TC、TG 的含量，并增加粪便中TC、TG 及小肠内容物和粪便中总胆汁酸的含量，且联合用药要比单独辣椒素给药组的效果好[18-19]。另有研究表明，辣椒素和绿茶联用6 周，可以降低正常人体内的能量摄入，同时抑制饥饿、增加饱腹感，达到减少体质量的效果[20]。而健康人体受试者服用含有0.4 mg辣椒素、625 mg绿茶的提取物（125 mg 儿茶素和50 mg 咖啡因）和800 mg 鸡精的健康补充剂2 周后，发现男、女受试者的平均体脂率均显著低于初始值，并减少脂肪大约460 g[21]。进一步说明辣椒素和绿茶等联用可以减少体内脂肪。这些研究也提示，辣椒素可用于高脂血症患者的治疗中，发挥其调血脂作用。

2 辣椒素调血脂的主要机制

2.1 调节脂肪组织

2.1.1促进脂肪细胞褐变 人体有2 种脂肪组织，分别为白色脂肪组织（WAT）与棕色脂肪组织（BAT）。其中，WAT 以TG 的形式储存能量，而BAT 通过其解偶联连蛋白-1（UCP-1）将燃料和底物的磷酸化脱偶联，阻止三磷腺苷（ATP）生成，从而消耗能量[22]。因此，白色脂肪细胞棕色化后，能显著促进机体能量的消耗，改善机体糖脂代谢[23-24]。相关研究表明，人体摄入辣椒素后可通过激活BAT 来增加产热及能量消耗[25]。另一方面，给高脂饮食的小鼠口服辣椒素可诱导皮下WAT 褐变基因（BAT 相关基因）表达，增加BAT 生热和线粒体生物发生基因的表达[26]。例如，热休克蛋白27（Hsp27）和前列腺跨膜上皮3抗原抗体（Steap3）蛋白的显著下调及嗅觉受体（Olr1434）的上调首次被报道与肥胖有关，提示辣椒素可能是一种有效的减肥成分[27]。研究发现，WAT 褐变与激活辣椒素受体1（TRPV1）通道有密切关系[28]，TRPV1是辣椒素在体内的特异性受体，又称瞬时受体电位香草醛亚家族1[29]，给野生型和TRPV1 敲除小鼠模型饲喂辣椒素发现，辣椒素可通过促进TRPV1 通道依赖的细胞内Ca2+的升高和Ca2+/Ca2+依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，诱导WAT 的褐变。另一方面，辣椒素增加了过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）、共激活因子-1α（PGC-1α）的表达，同时还可刺激sirtuin-1 依赖的PPARγ和转录因子小鼠正调控结构域蛋白-16（PRDM-16）去乙酰化，促进PPARγ-PRDM-16 相互作用，从而诱导WAT褐变。研究表明，激活TRPV1通道是一种对抗肥胖的策略。

2.1.2抑制脂肪细胞分化，促进其凋亡 肥胖发生的基本细胞生物学基础是脂肪细胞数量的增多和体积的变大。脂肪细胞的过度分化和增殖则是导致脂肪体积增大和脂肪细胞数量增多的主要原因，最终导致脂肪组织的增多和肥胖的发生。另一方面，脂质的分解会释放游离脂肪酸（FFA），而较高水平的FFA 会引发血脂紊乱、胰岛素抵抗及2 型糖尿病。在肥胖者中，脂肪细胞中脂质的增加会使得脂质的分解速率也增大，从而产生更多的FFA。因此，通过抑制前脂肪细胞分化增殖及脂肪细胞中脂质的形成有助于减轻肥胖及相关疾病的发生。研究表明，辣椒素对抑制脂肪细胞分化有显著作用，其机制是通过激活TRPV1，提高间隙连接蛋白（CX43）的表达，进而导致Ca2+在脂肪细胞之间的转运，形成Ca2+流，最终抑制了脂肪细胞分化，这一结果在TRPV1敲除小鼠和野生型小鼠及前脂细胞3T3-L1 模型中得到了证实[30]。另有研究发现，辣椒素在引起Ca2+升高的同时，还引起了多种肥胖相关因子的表达改变，从而抑制脂肪细胞分化和脂肪酸的合成，促进能量消耗，最终导致肥胖减轻和脂质聚积减少，如引起固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）、UCP2、UCP3 和脂肪酸合成酶（FAS）等肥胖因子表达的改变[31]。Ahn等[32]发现，在使用辣椒素后，脂肪细胞可明显变小，其原因可能是通过下调SREBP-1c 和PPARγ来阻止脂肪形成，并通过增加激素敏感性TG脂肪酶（HSL）的活动来刺激脂肪的分解。此外，辣椒素还可通过促进脂肪细胞的凋亡来降低其增殖和分化。Hsu等[33]发现，辣椒素能显著降低前脂肪细胞3T3-L1 中TG，阻止细胞的分化，并通过激活促凋亡基因（CPP3、Bax、Bak）同时下调聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）的表达诱导脂肪细胞凋亡。Rho 等[34]发现，辣椒素通过增强酪蛋白激酶Ⅱ（CKⅡ，与细胞凋亡和增殖有关）活性，诱导脂肪细胞的凋亡。

2.1.3降低脂肪组织炎症 炎症和肥胖的发生和发展有着密切的联系[35-37]。脂肪组织的慢性低级别炎症被认为是脂肪组织损伤的起始因子，有利于脂肪的形成[38]。脂肪细胞因子中的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可引起脂肪组织的炎症反应，从而引起胰岛素耐受。具有抗炎活性的化合物有助于减少肥胖[39]，而在代谢研究中，辣椒素被认为是一种有效的抗炎分子[40-42]。研究表明，高脂肪饮食喂养10 周的小鼠，经辣椒素治疗后（0.015%的辣椒素），脂肪组织和肝脏中的TNF-α、MCP-1、IL-6 和蛋白水平显著降低，脂肪组织中的巨噬细胞浸润、TG 和TRPV1 表达也显著降低[40]。同样的结果也在另一项研究中得到证实，小鼠饲喂高脂肪饮食2 周后，再饲喂辣椒素，可显著降低血浆和/或肝脏中的空腹血糖/胰岛素和TG 水平及炎性脂肪细胞因子基因（如MCP-1 和IL-6）的表达和巨噬细胞浸润。与此同时，脂联素基因/蛋白及其受体AdipoR2 在脂肪组织和/或血浆中的表达增加，并伴有脂肪酸氧化的标志物——肝腺苷酸激活蛋白激酶的激活[41]。外用辣椒素还可通过促进PPARα、PPARγ、内脏脂肪素和脂肪蛋白酶的表达，抑制TNF-α 和IL-6 的表达来实现降低高脂饮食小鼠内脏脂肪及脂肪组织的炎症反应[43]。

2.2 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗会引起血脂升高。因此，减少胰岛素耐受也是减肥药物研制的一个重要方向。脂肪组织和肝脏是影响胰岛素抵抗的重要外周组织，高脂肪饮食喂养10 周的小鼠，辣椒素治疗（食物中添加0.015%辣椒素，持续10周）可通过增强脂肪组织和/或肝脏中的脂肪酸氧化来减少肥胖诱导的葡萄糖不耐受，且脂肪组织中可以减轻炎症反应、改善胰岛素抗性的脂联素基因和蛋白的表达及肝脏中的PPARα/PGC-1α的表达均有显著性升高[44]。该研究表明，辣椒素在脂肪组织和肝脏中的作用与其对PPAR 和TRPV1 表达/激活的双重作用有关。另有研究表明，辣椒素通过活化TRPV1 刺激细胞和组织中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1 是一种肠促胰岛素激素[45]，可诱导胰岛素分泌β-细胞团的扩张，这种变化增加了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，起到提高血糖耐受性和降低血糖浓度的作用，从而维持血糖的稳定[46-48]。同样，在膳食辣椒素对胰岛素抵抗小鼠模型脂肪组织胰岛素抵抗的影响实验中发现，辣椒素预防胰岛素抵抗可能与高脂环境因素作用致使TRPV1 和葡萄糖转运子4（GLUT4）的活性受限有关[49]。可见，辣椒素改善胰岛素抵抗与TRPV1 的激活有密切关系。此外，辣椒素还能通过调节血浆中降钙素基因相关肽（CGRP）的水平来增强胰岛素活性，降低胰岛素耐受，显著降低血糖水平，从而增加血糖去路，达到缓解肥胖及相关疾病发展的目的[50-51]。虽然已经有研究证实了在没有胰岛素抵抗或高胰岛素血症的个体中，辣椒素类物质对胰岛素分泌或胰岛素敏感性的反应[52-53]，但以上的研究结果说明，辣椒素对胰岛素抵抗或高胰岛素血症个体确实有明显的缓解效果。

2.3 调节肠道菌群

肠道菌群的组成与膳食因素密切相关，高脂膳食可使肠道菌群的组成发生改变，导致菌群构成比例失衡，即肠道菌群失调[54-55]。研究发现，肠道菌群的改变可引发慢性炎症反应，进而导致肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调[56-60]。其机制可能与肠道菌群的短链脂肪酸（SCFAs）影响宿主体内能量代谢调控有关。据文献报道，辣椒素对肥胖小鼠的调血脂作用与提高肠道菌群的多样性、SCFAs 的浓度、增加具有调血脂作用细菌的相对丰度并降低引起慢性低程度炎症反应的有害细菌的相对丰度有关[61]。另外，膳食辣椒素可增加高脂膳食小鼠肠道内产SCFAs 的瘤胃球菌科和毛螺旋菌科的含量，降低脂多糖（LPS）家族成员S24_7 的含量[62]。另外，研究表明，肥胖小鼠肠道中厚壁菌门和肠杆菌科细菌丰度比正常小鼠高，拟杆菌门比正常小鼠低[63]。而辣椒素可以降低正常小鼠肠道内的厚壁菌门和肠杆菌科细菌的数量[64-65]，同时升高拟杆菌门的数量[66]。艾克曼菌属细菌是一种对宿主代谢有益的黏液降解菌，在高脂饮食诱导的小鼠肠道中数量较低，高脂喂养的小鼠同时饲喂辣椒素9 周后，小鼠体内艾克曼菌属细菌的丰度升高，并且可能与上调黏液素2 基因Muc2和抗菌蛋白基因Reg3g在肠道中的表达有关[67]。这些数据均表明，辣椒素的抗肥胖作用与肠道微生物群的适度调节有关。

2.4 改善肌肉组织能量代谢

通过增加肌肉组织的有氧纤维和运动耐受能力，可以提高胰岛的活性，降低脂肪，防止体质量增加。在体外，辣椒素通过激活TRPV1 提高肌管细胞C2C12 内游离钙和PPARγ、PGC-1α的表达。在体内，通过辣椒素诱导的TRPV1激活或TRPV1基因过表达上调小鼠骨骼肌PGC-1α。TRPV1 的激活增加了脂肪酸氧化和线粒体呼吸相关基因的表达，促进线粒体生物发生、增加氧化纤维、增强运动耐力、防止高脂饮食引起的代谢紊乱。研究发现，辣椒素的这些作用在TRPV1 缺陷的小鼠中是不存在的[68]。由此可见，膳食辣椒素激活TRPV1 可通过上调骨骼肌PGC-1α来改善能量代谢和运动耐力。研究表明，辣椒素通过促进肌肉组织中的UCP3、GLUT4 和胰岛素受体等基因的表达，发挥稳定血糖、促进产热、促进脂肪酸氧化，从而增加运动时肌肉组织中的氧化的ATP的数量，提高肌肉收缩的代谢效率[69-71]。

2.5 刺激相关代谢神经

机体过量摄入的糖类、脂类、蛋白质都会转化为脂肪蓄积在体内。若能控制饮食，减少食物的摄入，则可以有效减少体内脂肪的蓄积。有研究表明，辣椒素通过刺激特异性敏感性神经，可调节脂代谢并达到减肥效果。例如，辣椒素可通过腹部迷走神经来阻止代谢减退并增加饱食感，减少食物摄入从而达到减肥的效果[72]；此外，辣椒素还可通过刺激特定神经，引起硫酸脱氢表雄酮降低，导致血液中TG 降低，调节了脂代谢的平衡[73]。具体机制可能是通过升高厌食激素GLP-1 的浓度和降低促进饮食激素（胃饥饿素）的浓度来减少食物的摄入，或激活下丘脑中的TRPV1，进而促进下丘脑中的厌食神经肽基因的表达，从而引起厌食，揭示了辣椒素减少食物摄入的机制[74-75]。总之，辣椒素可以引起健康人的饱腹感，从而减少能量的摄取，达到降糖、调血脂的目的[76-78]。但是以上发现均是以健康人群为受试对象，对临床高脂或者肥胖患者的影响尚不清楚。

3 总结与展望

肥胖、高脂血症和糖尿病发病率呈逐年上升趋势，发病人群也趋于年轻化。而糖脂代谢异常通常是引起肥胖、高脂血症和糖尿病的主要原因之一[79]。高脂血症是指由于脂肪代谢或运转异常使血浆中1 种或几种脂质，如TC 和TG 高于正常值，是一种脂质代谢紊乱。目前，临床应用的调血脂化学药主要有他汀类、贝特类、胆酸螯合剂类等[80-82]。长期服用这类药都有明显的不良反应，引起肝肾功能损害、肌肉损害，并且停药后血脂反弹等[83]。因此，从传统中药中寻找和开发新的调血脂药物以弥补化学药的不足是十分必要的。

中药辣椒中的辣椒素类成分具有显著的减肥和调血脂功能，作用机制是通过多途径、多功能靶器官作用调节机体的糖脂代谢，其中TRPV1 通道的激活在辣椒素发挥减肥、调血脂方面起到了关键作用[84]。辣椒素通过激活不同脏器组织的TRPV1，可以调节脂肪细胞的褐变等过程，并激活代谢调节因子AMPK、PPARα、UCP1 和GLP-1。辣椒素调节这些途径可以增加脂肪氧化、提高胰岛素敏感性、减少身体脂肪，从而达到减肥、调血脂的目的（图1）。可见，TRPV1 是辣椒素在体内发挥生理功能的必经通道[85-86]。这也提示，激活TRPV1 通道可能是一种对抗肥胖很有效的策略[87]。

图1 辣椒素通过激活TRPV1发挥调血脂作用

笔者发现，在研究辣椒素调血脂的药效试验中，多数未设置阳性药组，如他汀类药物、血脂康、绞股蓝总苷等临床上常用的调血脂药。因此，笔者建议未来对辣椒素的体内和体外调血脂实验加上阳性药组，这样能更客观地评价辣椒素的生物活性。此外，辣椒素用于调血脂实验的给药量多为mg·kg-1级别，用量比较大。有研究表明，辣椒素对胃黏膜的影响与其使用剂量和持续服用时间密切相关，大剂量、持续使用会损伤胃黏膜，从而引起胃炎、肠炎、腹泻等不良反应[88]，还可能使心率加快、收缩力增强、传导速度增快、心输出量增加，引起血压上升，并且呈现出相关剂量依赖性[89]。可见，大剂量服用辣椒素对人体是不利的。笔者建议可将辣椒素与其他具有调血脂功能的药物一起配伍，采用联合用药的形式，一方面降低辣椒素的给药剂量，减少其不良反应；另一方面又能达到协同增效的目的。另外，临床上长期服用他汀类药物有明显的肝功能损伤，因此，也亟须开发具有保肝作用的调血脂药。未来对辣椒素的研究也需要重点关注其是否对肝脏有保护作用，或与他汀类药物联用可否同时达到调血脂、保肝的功效，解决临床上长期服用调血脂药物带来的问题。

总之，作为药食同源的食材辣椒，其主要辣味成分辣椒素是很有潜力的调血脂类成分，值得后期进一步研究。