没药化学成分研究进展△

哈瑞雯，周海燕，白杨，王青青，詹志来，王辉

1.中国中药有限公司，北京 102600；

2.北京城市学院，北京 100094；

3.中国中医科学院 中药资源中心，北京 100700

没药为橄榄科没药树及同属植物树干皮部渗出的油胶树脂，主产于非洲索马里、埃塞俄比亚地区及阿拉伯半岛南部[1]。没药属植物全世界约150 个种[2]，地丁树Commiphora myrrhaEngl.或哈地丁树C.molmolEngl.为《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版记载的中药没药的正品来源[3]，其他没药属植物如穆库尔没药树C.mukul（Hook.ex Stocks）Engl.、C.erythraea（Ehrenb.）Engl.、C.erlangerianaEngl.、C.holtzianaEngl.、C.opobalsamum（L.）Engl.、C.sphaerocarpaChiov.、C.guidottiiChiov.、C.incisaChiov.、C.wightii（Arn.）Bhandari、C.confusaVollesen、C.kua（R.Br.ex Royle）Vollesen 的树脂也常作为商品没药使用。没药药材有特殊香味，味辛、苦，性平，具有散瘀定痛、消肿生肌的功效，主治胸痹心痛、胃脘疼痛、痛经经闭、产后瘀阻、癥瘕腹痛、风湿痹痛、跌打损伤、痈肿疮疡等[3]。《本草纲目》记载：“乳香活血，没药散血，皆能止痛消肿生肌”[4]。现代药理学研究证实其具有抗炎、抗氧化、镇痛、抗肿瘤、抗菌、抗疟原虫、调节脂质代谢、抗阿尔茨海默病、促进创面愈合等活性[2,5-6]。没药化学成分多样，含有挥发油、萜类、甾体类、木脂素类和其他类成分。其中挥发油、萜类成分为没药特征性成分，且具有多种药理活性。本文查阅国内外研究及相关文献，对不同来源的没药化学成分进行综述，为该属植物的质量标准制定及进一步开发利用提供参考。

1 挥发油

挥发油是没药中发挥药效作用及香味的基础物质，其组分复杂。现代研究发现，单萜及倍半萜类为其主要成分，如β-石竹烯、β-榄香烯、γ-榄香烯等[7]。这些成分多为气相色谱-质谱法（GC-MS）表征鉴定的化合物，受品种和产地影响，各实验所得的成分种类和含量存在差异。通过对地丁树水提物的GC 和GC-MS 分析，发现挥发油中呋喃桉-1,3-二烯、呋喃二烯、香樟烯、β-榄香烯占比分别为34.0%、19.7%、12.0%、8.7%，是其主要成分[8]。孙艳等[9]对比超临界CO2萃取、水蒸气蒸馏法、挥发油提取器提取法得到的挥发油成分及其含量，发现3 种提取方法分别可得到35、32、33 个成分，各方法得到的成分中含量较高的均为α-蒎烯、β-波旁烯、β-榄香烯、反式石竹烯、律草烯、β-瑟林烯、榄香醇、β-桉叶醇等；超临界CO2萃取没药挥发油得率较高，平均收率达到10.86%，主要成分β-榄香烯的得率也是最高的，花生四烯酸乙酯、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-1-(1-丙炔氧基)苯、3-乙基-5-(2-乙基)十八烷等是超临界萃取所特有的成分；乙酸羽扇醇酯、5β-孕-3,11,20-三酮、羟基苯甲酰胺是水蒸气蒸馏所特有的挥发性成分。

2 萜类

2.1 倍半萜类

倍半萜是没药的特征性成分，已从中分离得到154 个不同骨架的倍半萜类化合物。母核结构类型主要有吉马烷型（germacrane type）、桉叶烷型（endesmane type）、愈创木烷型（guaiane type）、杜松烷型（cadinene type）、榄香烷型（elemene type），具体见表1，化合物结构见中国知网增强出版附加材料。

表1 没药中倍半萜类化合物

续表1

续表1

迄今为止从没药中共发现30 个吉玛烷型倍半萜化合物，其母核包含1个十元碳环，可形成复杂多变的立体构型。化合物7、9在1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除实验中表现出较显著的抗氧化活性[21]，化合物11具有较好的抑菌活性[21]，化合物8在0.2 μmol·L-1表现出明显的抑制芳香化酶活性[22]，化合物21～24为具有神经保护活性的新化合物[23]。

从不同来源没药中共分离得到29 个以萘环为母核的桉叶烷型倍半萜化合物，除化合物31、40～44、51、56 外，C-8 与C-13 位形成1 个五元γ-丁基内酯环。化合物45、46为新的9,10裂环化合物。

愈创木烷型倍半萜是一类二环或三环倍半萜，从没药中共分离得到愈创木烷型倍半萜化合物33个，结构特征为1 个七元薁环在C-1 和C-5 位与1 个五元环相连。化合物76 是从没药中分离的唯一一个过氧化物。经现代药理学研究发现，化合物90～92可以抑制脂质积累，调节脂质代谢[39]。

杜松烷型倍半萜为双环倍半萜基本骨架的一种，从没药中共发现杜松烷型倍半萜化合物36 个。化合物116 为首次发现的12-norcadinane 型倍半萜[45]。化合物102 是一种通过C-C 键将额外的碳连接到卡丁烯主链上的全新碳骨架的倍半萜类化合物[26]。化合物108、109 为新的外消旋体化合物[38]。化合物93 对金黄色葡萄球菌株具有良好的抗菌活性[41]。新化合物102、112、114、115 具有较好的抑制阿尔茨海默病活性[44]。

榄香烷型倍半萜在没药中分布较少，仅发现15个，普遍含有顺式或反式1,2-二烯基环己烷骨架。

此外，没药中还发现了许多新骨架化合物，如具有新的5/6/7 主链碳骨架的化合物150、151，新倍半萜内酰胺（sesquiterpenoidal lactam）类化合物149[32]。

2.2 二聚体类化合物

没药中还发现了9 个倍半萜二聚体，来源均为Resina Commiphora，化合物157～161、163 均含有1个O 型桥环，其中化合物157 是具有7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-ene 核的新化合物，为首个通过螺环的环系统融合的吉马烷型倍半萜二聚体[45]；化合物160、161 具有[4+2] Diels-Alder 环加成反应；化合物162 是1 个含有6/6/5/6/6/6 六环骨架的三烯二聚体[53]；化合物163 具有8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene 骨架核[53]；化合物155 为2 个倍半萜组成的C30萜类[39]，具体见表2。

表2 没药中倍半萜二聚体类化合物

2.3 二萜类

没药中含有较多二萜类成分，已从不同来源没药中分离出了34 个不同骨架构型的二萜，可分为松香烷型（abietane/nor-abietane）、西松烷型（cembrenoid type）、罗汉松烷型（podocarpen）、右松脂烷型（pimarane）及6/6/6/6 环新骨架型，具体见表3。

表3 没药中二萜类化合物

没药中共分离得到13 个松香烷型倍半萜，其基本骨架为氢化菲，结构特点为C-4 位有1 个偕二甲基，C-10 位有1 个β-甲基，C-13 位有1 个异丙基，C-19位有1个β-甲基。

西松烷型化合物属大环二萜类，具有十四碳环骨架和异丙基取代，迄今为止仅在穆库没药中得到12个此类化合物。

化合物189、190 为没药属中首次发现的具有6/6/6/6 环的新骨架二烯萜类化合物，化合物190 为化合物189 的对映体的C-4 差向异构体[50]。化合物191～193 为右松脂烷型化合物，化合物194、195 为罗汉松烯型化合物，化合物196、197 为C.mukul中的新二环二萜类成分[54-55]。

2.4 三萜类

没药中三萜类成分按照母核类型可分为达玛烷型、环阿尔廷型、Polypodane 型、羊毛脂烷型、熊果烷型、蒲公英烷型及齐墩果烷型，具体见表4。

表4 没药中三萜类化合物

续表4

3 木脂素

没药中发现的木脂素多为双氧环木脂素。通过量热法发现epi-mukulin（267）、(+)-epi-magnolin（268）、(+)-diayangambin（269）对α-葡萄糖苷酶均有抑制作用[66]。化合物270、271 为polygamatin 型新化合物，化合物273、274 是与鬼臼毒素相似的新型木脂素[67]，具体见表5。

表5 没药中木脂素类化合物

4 甾体类

没药中已发现25 个甾体类成分，大多分布在穆库尔没药C.mukul及C.wightii中，具体见表6。

没药甾酮（化合物274、275）为穆库没药中的重要活性成分，现代药理学证实其可通过内源性凋亡途径致人结肠癌HCT116 细胞的死亡，抑制核转录因子-κB（NF-κB）信号转导[5]；减轻星形细胞缺血后带来的炎症反应，减轻脑损伤[6]；可以调控急性肠炎小鼠的巨噬细胞的表型，缓解炎症起到保护作用[69]；能直接作用在脂肪细胞，减少脂肪生成[70]；通过降低脑组织的脂质水平，放大环磷酸腺苷效应元件结合蛋白（CREB）/脑源性神经营养因子（BDNF）信号，改善记忆力[71]。

5 其他类

没药中还发现脂肪族类、烷基酯类等其他类成分，具体见表7。

6 讨论

没药为多基原、多产地的进口药材。《中国药典》2020 年版收载没药来源有地丁树或哈地丁树，国际上没药来源还有C.mukul、C.erlangeriana、C.opobalsamum等没药属植物。于新兰等[72]通过基原考证发现国内现有标准和文献中关于没药基原的描述存在矛盾，其分析得出国内天然没药的原植物主要为地丁树，胶质没药的原植物主要为C.erythraea。鉴于《美国药典》[73]及《欧洲药典》[74]的没药基原均为没药属植物，《中国药典》再版修订时可考虑扩大没药基原。

不同基原没药内在成分存在异同，如地丁树含有更丰富的倍半萜内酯及环阿尔廷型三萜内酯，而C.mukul含有大量西松烷型二萜、甾体类化合物。《中国药典》2020 年版中仅规定杂质限度、挥发油含量限度与总灰分及酸不溶灰分限度，专属性不强，难以准确反映没药质量特点。基于没药化学成分结构类型的多样性及来源、产地的复杂性，在系统梳理化学成分的基础上，可进一步结合相关药理药效研究，发现更多有新颖结构的活性化合物，探究预测没药质量标志物，从而有利于建立没药药材科学合理的质量控制方法，也为更好地开发没药、使用没药提供思路和坚实基础。