二甲双胍联合西格列汀治疗对2型糖尿病患者骨代谢、颈动脉弹性的影响

冯娟娟 任鹤民

鹤壁市人民医院 1药学部，2内分泌科，河南省鹤壁市 458030

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是我国常见的非传染性慢性病，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足导致血糖水平升高是该病最主要的病理机制。近年来T2DM的发病率呈逐年上升趋势，因高血糖导致的多种并发症的发生率也逐年上升，增加了我国的医疗负担，故积极有效地控制血糖水平对于稳定患者病情具有重要的意义。二甲双胍因具有可增加周围组织对胰岛素的敏感性与非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用等作用，成为了临床治疗T2DM的一线药物[1-2]。但即便予以T2DM患者二甲双胍治疗，患者的血糖控制仍不能达到令人满意的效果，且该药远期降血糖效果较差[3]。西格列汀为二肽基肽酶 4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂，可通过增加活性肠促胰岛素水平而改善血糖水平，提高降糖效果。本研究探讨二甲双胍联合西格列汀治疗对T2DM患者骨代谢与颈动脉弹性的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年5月至2020年5月收治的89例初诊T2DM患者为研究对象，利用随机数字表法将患者分为对照组(n=44)和观察组(n=45)。纳入标准：(1)符合T2DM的诊断标准[4]；(2)初次确诊T2DM；(3)入院前无降糖类药物服用史；(4)患者及其家属均了解本研究内容，并签署知情同意书。排除标准：(1)对本研究所用药物过敏者；(2)合并甲亢或其他内分泌系统疾病者；(3)伴有肝肾等重要脏器疾病者。对照组患者中男性23例、女性21例，年龄55～70(61.37±3.61)岁，体质量指数(body mass index, BMI) 22～27(24.32±2.15)kg/m2；观察组患者中男性24例、女性21例，年龄55～70(61.10±3.45)岁，BMI 22～27(24.30±2.12)kg/m2。两组患者的性别、年龄、BMI等资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已获得我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 入院后两组患者均予以饮食、运动与健康教育等常规指导。对照组患者予以二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，0.25 g/片)口服，1片/次，3次/d。观察组在对照组患者治疗的基础上予以磷酸西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，100 mg/片)口服，1片/次，1次/d。两组患者均持续服用药物12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖水平 治疗前与治疗12个月后，用采血针采取指尖末梢血，利用罗氏卓越血糖仪检测空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)和餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hPBG)水平。

1.3.2 胰岛素敏感性 治疗前、治疗12个月后抽取患者空腹静脉血3 mL，运用全自动免疫分析仪(雷度米特医疗设备，型号AQT90)检测空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)水平，计算稳态模型评估-胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)指数=(FINS×FBG)/22.5；稳态模型评估B细胞功能(homeostasis model assessment of β-cell function, HOMA-β)指数=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.3.3 炎症因子水平 治疗前、治疗12个月后抽取患者空腹静脉血5 mL，运用全自动生化分析仪(迈瑞 BS-280)检测可溶性类肿瘤坏死因子细胞凋亡弱诱导剂(soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, sTWEAK)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α水平。

1.3.4 骨代谢指标 治疗前、治疗12个月后抽取患者空腹静脉血3 mL，运用全自动免疫分析仪(罗氏Elecsys 2010)采用电化学发光法检测血浆25-羟基维生素D3[25(OH)D3]、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-isomer carboxyl-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTx)、骨钙素(osteocalcin, OCN)、总I型胶原氨基端延长肽(total type Ⅰ procollagen amino-terminal propeptide, tPINP)水平。

1.3.5 颈动脉弹性参数 运用颈动脉超声系统(北京坤泰德医疗，型号:C9)检测血管压力应变弹性系数(pressure-strain elastic modulus, Ep)、动脉顺应性(arterial compliance, AC)、僵化系数，以及颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量数据以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者血糖水平的比较 治疗前，两组患者的FBG、2hPBG水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组FBG、2hPBG水平均降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的血糖水平的比较 (x±s, mmol/L)

2.2 两组患者胰岛素敏感性的比较 治疗前，两组患者的HOMA-IR指数和HOMA-β指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组HOMA-IR指数均降低，HOMA-β指数均升高，且观察组HOMA-IR指数低于对照组，HOMA-β指数高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者胰岛素敏感性的比较 (x±s，%)

2.3 两组患者炎症因子水平的比较 治疗前，两组sTWEAK和TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组sTWEAK水平均升高，TNF-α水平均降低，且观察组sTWEAK水平高于对照组，TNF-α水平低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者炎症因子水平的比较 (x±s,ng/mL)

2.4 两组患者骨代谢指标的比较 治疗前，两组血浆25(OH)D3、β-CTx、OCN、tPINP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组血浆25(OH)D3、OCN水平均升高，且观察组均高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的骨代谢指标的比较 (x±s,ng/mL)

续表4

2.5 两组患者颈动脉弹性参数的比较 治疗前，两组Ep、AC、僵化系数、CIMT数值比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组Ep、AC、僵化系数、CIMT均降低，且观察组均低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组患者的颈动脉弹性参数比较 (x±s)

续表5

3 讨 论

T2DM是以胰岛B细胞功能减退或胰岛素分泌相对或绝对不足为主要发病原因，血糖水平持续性上升为主要特点的慢性疾病，降低血糖水平是临床治疗该病的主要措施，而二甲双胍是治疗该疾病的一线药物[5]。但周莉桢等[6]研究发现，单用二甲双胍治疗T2DM患者的临床效果不够理想。西格列汀是一种高度选择性DPP-4抑制剂，可通过增加肠促胰岛激素的活性而达到控制血糖水平的目的，其与二甲双胍联用可发挥更好的降血糖效果。

肠促胰岛素是胃肠道分泌的类似胰岛素的激素，主要包括抑胃肽(gastric inhibitory peptide, GIP)和胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)-1，是参与葡萄糖内环境稳态调控的内源性系统的一部分，可通过相应细胞内信号途径刺激胰岛B细胞合成并释放胰岛素，从而对血糖水平进行调控，但T2DM患者存在GLP-1紊乱的状况，使其降血糖的作用减弱[7]。本研究中，治疗后观察组患者的FBG、2hPBG水平和HOMA-IR指数均低于对照组，HOMA-β指数高于对照组，提示二甲双胍联合西格列汀可通过改善胰岛素敏感性降低T2DM患者血糖水平。分析其机制可能为：二甲双胍通过增加机体周围各个组织对胰岛素的敏感性，提高胰岛素介导的葡萄糖利用，促进外周组织的葡萄糖代谢，并抑制肝糖原的异生作用，降低肝糖输出，从而有效地控制血糖水平；西格列汀通过降低胃肠对降血糖相关激素的灭活作用，达到降低血糖的目的；两药联合具有作用机制互补、协同增效的优点[8]。

T2DM患者的典型临床表现为三多一少，即多尿、烦渴、多食，以及体重减轻，长期进食多、运动少会导致机体营养物质过剩，并且持续高糖和高脂状态激活Toll样受体，致使机体分泌过多的炎症因子，从而激活巨噬细胞，引起巨噬细胞在肝脏、脂肪组织和胰岛周围聚集，导致出现胰岛素抵抗，进而引起高血糖症，即高血糖导致炎症；同时增多的炎症因子通过受体、细胞器、激酶通路和基因表达等多种途径影响血糖代谢，从而破坏血糖稳态，形成炎症进而影响血糖水平，炎症和血糖两者之间相互影响。TNF-α主要由巨噬细胞和脂肪细胞分泌，具有调控免疫、参与感染与炎症反应的作用；sTWEAK是TNF中的另一个分类，通过与特异性受体结合而诱导细胞凋亡，促进血管生成，进而发挥促进细胞因子生成与分泌的功能，其水平对T2DM发病具有预测价值[9]。本研究中，治疗后观察组sTWEAK水平高于对照组，TNF-α水平低于对照组，这提示二甲双胍联合西格列汀治疗，可以调节T2DM患者的炎症水平状态。可能的原因是：二甲双胍通过抑制肝糖原输出，增加外周肌肉组织对胰岛素的敏感性，进而降低血糖水平；西格列汀通过增加肠促胰岛素水平，改善GLP-1紊乱状况，促进胰岛素的生物合成与释放，进一步降低血糖水平，从而使Toll样受体的激活被抑制，减少炎症因子释放。

Ep、AC、僵化系数、CIMT是临床评价心脑血管疾病的重要指标。长期的高血糖是诱发心脑血管疾病的危险因素，因此控制血糖水平稳定对于降低T2DM患者心脑血管疾病的发病率具有重大意义。糖尿病和骨质疏松之间的关系密切，其原因主要是一方面高血糖不利于钙吸收，并且可导致钙质流失，另一方面不合理的饮食会影响钙质吸收，进而影响骨代谢，导致骨质疏松。本研究中，治疗后观察组血浆25(OH)D3、β-CTx、OCN、tPINP水平均高于对照组，观察组Ep、AC、僵化系数、CIMT均低于对照组(均P<0.05)，提示二甲双胍联合西格列汀治疗T2DM患者可以改善其骨代谢指标和颈动脉弹性参数。刘曙艳等[10]的研究表明，二甲双胍降糖效果不明显时加用沙格列汀可取得更好的降糖效果，调节骨代谢和颈动脉弹性的作用更明显。

综上所述，二甲双胍联合西格列汀治疗T2DM患者，可通过调节胰岛素敏感性和炎症因子水平，有效地控制血糖，进而改善骨代谢和颈动脉弹性。