胰岛素抵抗与甲状腺结节的关系研究进展

王本泉，项本宏，邱 钧

（芜湖市第一人民医院普外科，安徽 芜湖 241000）

甲状腺（thyroid gland）和胰腺（pancreas）都是内分泌系统最重要腺体，二者分泌的甲状腺激素和胰岛素均与细胞代谢有关，其中任何一种激素的分泌增多或减少，都有可能导致另外一种激素的功能失调。胰岛素和甲状腺激素对碳水化合物和蛋白质代谢的影响和胰岛素水平之间的生理学和生物化学的关系备受相关领域的关注，其临床表现为血糖水平升高并伴随甲状腺体积增加，甚至是结节形成[1-3]。本文主要对胰岛素抵抗引起甲状腺结节的流行病学概述、胰岛素抵抗引起甲状腺结节的机制作一综述。

1 胰岛素抵抗引起甲状腺结节的流行病学概述

缺碘是地方性甲状腺肿的主要原因，碘缺乏后引起促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）分泌增多，刺激甲状腺滤泡细胞生长，进而产生甲状腺结节。随着社会经济的持续增长，地方性甲状腺肿的发病率得到明显改善。但从碘缺乏到碘过剩同样出现了甲状腺自身免疫的新问题。目前，我国甲状腺结节的发病率为4%～7%，超过一半的甲状腺结节患者包含了一个或者多个结节。此外，甲状腺结节的女性患病率多于男性，且约5%的甲状腺结节为恶性[4-6]。降低甲状腺结节的发病率可以减少不必要的外科手术，因此研究甲状腺结节形成具有重要意义。既往研究显示[7，8]，碘充足的地区甲状腺结节发病率增加和以胰岛素抵抗为中心的代谢综合征增多有关。胰岛素抵抗可引起甲状腺超声改变，多表现为体积改变、回声异常和甲状腺结节等异常。张春玉等[9]研究发现，体检人员的甲状腺患病率为42.1%，甲状腺单侧出现结节占59.1%，双侧均查出结节占40.8%。Su Y等[10]研究也表明，胰岛素抵抗可以导致甲状腺结节。Mayers RA 等[11]研究显示，轻中度缺碘地区中代谢综合征患者的甲状腺结节比率为50.4%，且甲状腺体积也大于非代谢综合征患者 [（17.5±5.5）mlvs（12.2±4.2）ml）]。Liu J 等[12]通过对1526 例体检患者的对照研究发现，甲状腺结节的发生率为39.5%，女性多于男性，而代谢综合征的发生率为25.6%，男性多于女性；通过相关性分析得出，甲状腺结节的发病和胰岛素抵抗明显相关。另有研究显示[13]，存在甲状腺结节的胰岛素抵抗患者在使用二甲双胍治疗后甲状腺结节缩小，可能与二甲双胍降低TSH水平有关，这也进一步证明改善胰岛素抵抗可减小甲状腺结节的体积[14]。Ayturk S 等[15]通过细胞培养发现，胰岛素具有促进甲状腺细胞增殖的能力，因此在某种特定条件下，其能引起结节性甲状腺疾病。

2 胰岛素抵抗引起甲状腺结节的机制

2.1 胰岛素抵抗概述 胰岛素是一种合成代谢的激素，用来促进脂肪组织合成甘油三酯和肝脏合成糖原。此外，不同于其在代谢方面的作用，胰岛素还可以刺激细胞的复制和抗凋亡，从而引起细胞增殖和组织增生[16]。因为高热量摄入、运动少、长期的生活和工作压力等生活方式的改变，人体对胰岛素的敏感度随着脂肪的重新分布呈现慢性下降的过程。过剩的能量以甘油三酯的形式在腹部形成脂肪堆积，当油脂超过脂肪细胞储存能力的时候，就会导致脂肪细胞过度肥大和功能失调，从而引发系统性低水平的炎症反应。脂质代谢物在肝脏和肌肉细胞的过度积累，连同炎症因子和应激激素一起，激活了胰岛素靶向细胞的胰岛素抵抗机制，从而导致胰岛素抵抗[17]。此外，胰岛素抵抗会对胰腺β 细胞造成压力，这些β 细胞会不断分泌过量的胰岛素来维持正常的血糖稳态。胰岛素抵抗导致代偿性的高胰岛素水平会引发细胞有丝分裂相关的临床表现，比如皮肤增厚、皮赘和各组织器官的细胞增生。

2.2 胰岛素抵抗导致甲状腺结节的机制 研究表明[18]，除了TSH 外，胰岛素也是甲状腺生长的刺激因子，其可以促进甲状腺的生长和甲状腺结节的形成。胰岛素/胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）系统在调节甲状腺的正常发育和生长中起着重要作用，同时还参与甲状腺细胞增生。胰岛素/IGF 系统由3 个配体（胰岛素、IGF-1 和IGF-2）、3种酪氨酸激酶组成的受体（胰岛素受体、IGF-1 受体和甘露糖-6-磷酸IGF-2 受体）以及6 个IGF 结合蛋白（IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5 和IGFBP-6）组成，它们共同来调节IGF的活性和半衰期，而胰岛素以自由形式循环。胰岛素受体（IR）与IGF-1R 具有同源结构，以异二聚体形式促使胰岛素/IGF-1 杂交受体的形成。人的IR有IR-A 和IR-B 两种亚型，它们是由IR 基因选择性剪接而产生的，由第11 外显子编码的12 个氨基酸组成，胰岛素和IGFs 与IR 和IGF-1R 的结合具有不同的亲和力[19，20]。

在与配体结合后，磷酸化的受体激活了两个主要的信号通路，一条是调节胰岛素代谢活性的PI3K信号通路，另一条为参与调节细胞增殖和基因表达的MAPK 信号通路[21-23]。胰岛素抵抗患者的代谢途径受到影响，其有丝分裂途径不受影响。功能性IR和IGF-1R 在培养的甲状腺细胞和组织标本中均有表达，腺瘤细胞株也有表达合成IGF-1，以自分泌的方式刺激细胞生长[24，25]。在胰岛素抵抗患者中，高胰岛素血症可能通过抑制肝脏中IGFBP-1 和IGFBP-2的产生而提高IGF-1 和IGF-2 的生物利用度[26，27]。IGFs 生物利用度的增加可能通过IGF-1R 或IR 本身促进甲状腺细胞增殖。然而，高胰岛素血症通过直接激活IR-A，诱导促有丝分裂原MAPK 级联，促进其促有丝分裂作用。总之，在胰岛素抵抗患者中，代偿性高胰岛素血症伴IGF 轴活性增加可能为甲状腺结节患病率增加的主要机制。

此外，有研究表明[28，29]，女性甲状腺结节多于男性，其原因与雌激素促进甲状腺细胞生长有关，因此雌二醇被认为是良性和恶性甲状腺细胞的生长因子。研究发现[30]，甲状腺结节患者睾丸激素和性激素结合球蛋白（SHBG）水平降低，这与在男性代谢综合征患者雌二醇升高，睾酮和SHBG 降低相符合[31，32]。还有一些因素与胰岛素抵抗相关的因子，如脂联素和瘦素等，也可能与甲状腺结节形成相关。脂联素是最丰富的脂肪因子，与体脂、BMI、胰岛素抵抗和炎症状态呈负相关[33]。脂联素结合两种受体亚型（AdipoR1、AdipoR2）充当胰岛素增敏剂、抗炎和抗肿瘤剂，后者通过参与AMPK、MAPK、JAK/STAT 和PI3K/PKB/Akt 等多种细胞通路抑制细胞增殖和血管生成，增加细胞凋亡[34，35]。在肥胖患者的脂肪组织中，TNF-α 的过度合成可降低胰岛素受体酪氨酸激酶活性而导致胰岛素抵抗的发生。瘦素是一种脂肪特异性的激素，调控能量消耗和摄食间的平衡。同样，瘦素也可影响葡萄糖的代谢和胰岛素敏感性。但迄今为止，关于这些因子与甲状腺结节的关系研究较少，需要展开更深入的研究。

3 总结

甲状腺结节与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗可以导致甲状腺结节，进而增加甲状腺结节发病率，且女性甲状腺结节的发病率高于男性。临床可通过改变生活方式或使用胰岛素增敏剂来改善潜在的胰岛素抵抗和相关的高胰岛素血症。目前胰岛素抵抗和甲状腺结节之间的机制尚不明确，研究二者间的关系对于预防和干预甲状腺结节具有重要意义。