枯草杆菌二联活菌治疗肝硬化合并上消化道出血的疗效观察

朱艳丽，杨芳，孟利军，杨璐，李文静，郭晓鹤，杨艳

新乡医学院第一附属医院消化内科二病区，新乡 453100

肝硬化是临床消化内科的常见病、多发病，且临床常见肝硬化合并上消化道出血[1]。上消化道出血可导致肠内蛋白质增加，大量蛋白质经肠道细菌分解可引起体内血氨（blood ammonia，NH3）水平增高，导致肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）。HE是肝硬化最严重的并发症，病情复杂且死亡率高。严重肝功能障碍或代谢失调是HE发生的病理基础[2]，因此保持正常的NH3水平是预防HE的主要原则[3]。有研究表明，枯草杆菌二联活菌可有效改善肝脏储备和肠道屏障功能[4]。基于此，本研究拟探讨枯草杆菌二联活菌治疗肝硬化合并上消化道出血的临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2021年12月期间本院消化内科收治的72例肝硬化合并上消化道出血成年患者为研究对象，结合患者病情及个人意愿、经济情况等制定相应药物治疗方案，按其药物治疗方案的不同分为对照组（n=30）与观察组（n=42）。对照组：男性14例，女性16例；平均年龄（46.41±3.55）岁。观察组：男性20例，女性22例；平均年龄（46.12±3.60）岁。两组性别、年龄等一般资料比较无统计学差异，具有可比性（P>0.05）。患者均签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会批准（伦理批号：EC-022-023）

纳入标准：临床诊断符合《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》（2018年版）[5]。排除标准：① 合并其他明确影响肠道屏障功能的胃肠道疾病（肠道细菌感染、炎性肠病、消化道穿孔等）者。② 患严重的心、脑、肾等疾病者。③ 合并免疫系统、中枢神经系统疾病及糖尿病等代谢性疾病者。④ 妊娠期、近期（1周内）服用过抗菌药物、镇静药或酒精中毒者。

1.2 研究方法

对照组给予常规药物治疗方案，包括：应用止血药醋酸奥曲肽注射液（国药一心制药有限公司，国药准字H20041559，规格1ml:0.2mg）、制酸剂泮托拉唑钠肠溶胶囊（美罗药业股份有限公司，国药准字H20060998，规格40mg），在消化道无活动性出血后给予保肝药谷胱甘肽片（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20100093，规格0.2g），预防感染、纠正水电解质，并给予复方氨基酸注射液（20AA）[辰欣药业股份有限公司，国药准字H20064829，规格500ml∶50g（总氨基酸）]以补充支链氨基酸等支持治疗。连续治疗4周。

在对照组治疗基础上，观察组加用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（北京韩美药品有限公司，国药准字S20030087，规格250mg/粒，批号：20190201、20191201、20200808、20210205），1粒/次，tid。连续治疗4周。

1.3 观察指标

① 临床疗效。根据止血情况判定临床疗效。其中，显效：治疗疗程结束后，24h内无活动性出血，血红蛋白稳定；有效：治疗疗程结束后，24～72h内停止出血；无效：治疗疗程结束后，72h后仍有呕血等情况，血红蛋白持续下降；恶化：治疗疗程结束后，24h后出血情况加重，且伴随症状严重。治疗总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。② 肝功能指标。于治疗前和治疗4周后，取患者空腹静脉血3ml，采用 Allegra 64R型离心机（美国贝克曼库尔特公司，离心半径15 cm），以3000r/min离心10min，取上层血清置于EP管中，-30℃保存备用。1个月内统一检测血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、NH3水平。检测仪器采用Cx 9全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及相关配套试剂盒（批号1122802、1122803）。③ 两组在随访6个月期间的并发症发生率，包括自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和HE。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组内比较行配对t检验，组间比较行独立t检验；非等级计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料

对照组：食管胃底静脉曲张破裂20例，门脉高压性胃病4例，消化道溃疡3例，急性胃黏膜病变2例，不明原因1例。观察组：食管胃底静脉曲张破裂26例，门脉高压性胃病6例，消化道溃疡5例，急性胃黏膜病变4例，不明原因1例。两组基线资料比较无统计学差异，具有可比性（P>0.05）。

2.2 临床疗效

两组治疗总有效率比较无统计学差异（χ2=0.805，P=0.370）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 n（%）

2.3 肝功能指标水平比较

与治疗前比较，两组治疗后ALT、AST、ALB、TBIL、NH3水平均降低（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组肝功能指标水平比较 ±s

表2 两组肝功能指标水平比较 ±s

与同组治疗前比较，a：P<0.05

ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=42） 82.97±12.65 46.31±8.02a 65.92±15.49 35.89±10.25a 33.65±8.42 22.60±6.49a对照组（n=30） 81.75±13.08 58.44±9.65a 66.33±15.70 40.74±9.38a 34.01±8.57 29.88±8.75a t值 0.396 5.634 0.138 2.081 0.177 3.861 P值 0.692 0.000 0.890 0.037 0.859 0.000组别TBIL（μmol/L） NH3（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=42） 78.59±11.24 35.11±8.45a 113.56±15.02 57.40±16.03a对照组（n=30） 79.46±12.03 49.15±7.16a 111.27±14.69 89.15±12.62a t值 0.311 7.604 0.646 9.392 P值 0.756 0.000 0.518 0.000组别

2.4 两组并发症发生率比较

在随访期间，观察组HE发生率（9.52%）低于对照组（13.33%，χ2=4.570，P=0.033）；观察组SBP发生率（16.67%）低于对照组（43.33%，χ2=4.950，P=0.026）。

3 讨论

HE患者出血量较大，治疗困难，是肝硬化患者死亡的主要原因，及时进行有效干预是降低患者死亡率的重要措施。本研究中，两组患者均及时应用止血药、制酸剂，在消化道无活动性出血后服用保肝药，预防感染、纠正水电解质，补充支链氨基酸等，且观察组加用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊。结果提示两种治疗方案均可有效治疗肝硬化合并上消化道出血。肝硬化患者的肝功能有不同程度损伤，因此对于肝硬化合并上消化道出血患者，临床还需重视肝功能的改善，降低并发症发生率。

关于HE的发生机制，目前最广为接受的是氨中毒学说[5]。上消化道出血是NH3升高的最常见诱因，肝脏功能损伤会导致其合成尿素、氨清除能力降低。当患者发生HE时，肠道中大量NH3不能被及时清除而直接进入血液循环，造成血液中的NH3浓度急剧升高，通过血脑屏障进入脑部，造成患者昏迷，导致HE。因此降低肠道中NH3水平是临床防治HE的重要环节。

肝硬化患者可能有不同程度的肠道微生态失衡。有研究发现，醒脾养儿颗粒与枯草杆菌二联活菌颗粒联用可有效治疗小儿功能性消化不良，其疗效高于单独用药方案且用药安全[6]；应用硫酸锌口服液联合枯草杆菌二联活菌颗粒治疗小儿消化不良，可更好地减轻消化不良症状、促使食欲恢复[7]。相关结果提示枯草杆菌二联活菌可产生多种消化酶，参与食物消化、排出粪便等多个重要环节，调整肠道微环境、恢复肠道微生态平衡。

肠道屏障功能障碍可能导致肝硬化的进一步恶化及促进HE发生，应用枯草杆菌二联活菌有助于形成肠道生物屏障，减轻肠道炎症反应。相关研究表明，枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊可有效降低乙肝肝硬化患者血清中的辅助性T细胞9、白细胞介素-9表达水平，且与肠道屏障功能存在明显相关性[4]；复方消化酶胶囊联合枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊可有效治疗肝硬化腹胀[8]；枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合枸橼酸莫沙必利可有效改善乙肝肝硬化合并小肠细菌过度生长患儿的肠道细菌过度生长状态，降低内毒素水平，进而减轻肝脏炎症[9]；枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合复方谷氨酰胺颗粒可有效降低失代偿肝硬化患者的ALT、TBIL和AST等肝功能指标及血浆肿瘤坏死因子-α、内毒素和白细胞介素-6水平，提高ALB水平。此外，石日光等[11]研究发现，枯草杆菌二联活菌可有效改善肝硬化合并上消化道出血患者的肝功能。

改变异常的肠道微环境有助于维持NH3水平在正常范围内、降低HE等并发症的发生率[12-14]。枯草杆菌二联活菌可有效调节胃肠道内环境，有利于改善消化系统疾病患者预后[15-17]；且枯草杆菌二联活菌可抑制非酒精性脂肪性肝炎-肝纤维化病程发展，改善患者肝功能[18]。ALT、AST、ALB、TBIL、NH3等指标的水平变化与HE发生关系密切[19-20]，本研究结果表明，常规治疗联合枯草杆菌二联活菌的治疗方案可有效降低肝硬化合并上消化道出血患者的TBIL、ALT、AST、ALB、NH3水平，提示应用微生态制剂枯草杆菌二联活菌可有效改善患者肝功能；观察组HE、SBP发生率均低于对照组，提示应用微生态制剂枯草杆菌二联活菌可有效预防HE、SBP的发生。由此推测枯草杆菌二联活菌可能通过降低胆红素（BIL）的肠肝循环，促使肠道内BIL的排出，减少肠道内未结合胆红素水平，降低肠内pH、促进NH3的转化与排泄，从而降低NH3水平、预防HE、SBP的发生。

综上，在临床常规治疗基础上联用枯草杆菌二联活菌能明显降低肝硬化合并上消化道出血患者的TBIL、ALT、AST、ALB、NH3水平，可有效预防HE、SBP的发生。

合理用药科普

微生态制剂

微生态制剂主要是指双歧杆菌、乳酸杆菌等一些有益于肠道正常菌群生态平衡的活菌制剂。其能抑制病原菌的定植和侵袭、调节恢复肠道的微生态，从而控制腹泻。微生态制剂主要有三类，益生菌、益生元和合成元。

益生菌是对宿主有利无害的活菌群或者死菌，包括活菌成份及代谢产物制成的生物制品，可以是单一菌株，也可以是多种菌株的复合制剂。如酵母、布拉氏酵母菌含乳酸菌的发酵产物、乳酸菌素片、乳酸菌素分散片、乳酸酶、乳酶生、整肠生，还有枯草杆菌二联活菌颗粒等药物。双歧杆菌活菌制剂需要在冰箱中冷藏，应于2℃～8℃保存。

益生元是一种膳食补充剂，非消化的物质，可以被结肠内的正常细菌分解利用，促进有益菌群的生长，如乳果糖、果糖等。

注意事项：此类药由于是活菌制剂，切记不能用热水送服，也不能与抗菌药物同服。且此类药重在调理，如小儿单纯消化不良或因肠外感染引起的腹泻，症状迁延反复时，可长期服用调理肠胃。

摘自药店微学堂