乳腺癌新辅助化疗方案的疗效与临床病理特点的关系*

严珊珊, 饶金, 郭玉娟, 王永南

广东省妇幼保健院 1病理科， 2乳腺病中心(广东广州 511400)

目前，已有临床试验证实经新辅助化疗后达到病理完全缓解(pathlogic complete remission，pCR)的激素受体阴性或HER2阳性的乳腺癌患者具有更高的无病生存[1]。尽管迄今为止，已有研究评估了各种新辅助和辅助化疗方案，例如蒽环类、紫杉类、卡培他滨和卡铂等[2-4]，但最有效和最安全的新辅助化疗方案仍存在争议。2019年版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范对新辅助方案的推荐主要是以蒽环类为主的化疗方案和含有蒽环类联合紫杉醇方案[5]。但仍需进一步研究乳腺癌患者如何优先选择具体的新辅助化疗方案。本研究通过探讨临床实践中紫杉类联合蒽环类、含蒽环类等新辅助化疗方案的化疗疗效与乳腺癌临床病理特点之间的相关性，为乳腺癌患者选择合适的新辅助化疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2007年1月至2019年1月由本院收治的159例Ⅱ～Ⅲ期接受新辅助化疗的乳腺癌女性患者的病历资料，患者年龄22～69岁，中位年龄44岁。

入组标准：(1)新辅助化疗前乳腺原发病灶经粗针穿刺并病理确诊为乳腺浸润性癌，并行免疫组化检测ER、PR、HER2和Ki-67等表达，TNM临床分期为Ⅱ～ⅢC期；(2)所有患者均有可评价病灶，无远处转移；(3)新辅助化疗至少完成2周期后再行手术治疗；(4)就诊前未接受过任何化疗、内分泌治疗或放射治疗。

排除标准：(1)既往患有乳腺癌；(2)其他部位恶性肿瘤；(3)妊娠期乳腺癌；(4)新辅助化疗疗程<2周期；(5)未接受手术治疗的患者。

根据新辅助化疗方案将患者分为两组：(1)观察组行紫杉类+蒽环类+环磷酰胺、蒽环类+环磷酰胺续贯紫杉类。(2)对照组行蒽环类+环磷酰胺、氟脲苷+蒽环类+环磷酰胺等。所有患者均为经静脉途径化疗，在新辅助化疗两个疗程后评价乳腺癌新辅助化疗疗效，当评估临床有效时可继续完成既定的新辅助化疗方案化疗再行手术治疗；当评估临床无效时可更改方案或根据病情完成手术治疗。所有患者均行手术治疗，术后完成后续的辅助化疗，HER2阳性者使用曲妥珠单抗治疗，术后激素受体阳性患者使用内分泌辅助治疗，病情需要辅助放疗的患者予术后辅助放疗。

本研究经广东省妇幼保健院医学伦理委员会审批通过(广东省妇幼保健院医伦第[202101343]号)。

1.2 疗效评定标准 在新辅助化疗2周期后评价新辅助化疗疗效使用影像学(乳腺超声、钼靶或MRI)评估，同一患者在化疗前后用同一方法测量比较，以乳腺原发肿瘤为可测量靶病灶，记录其最大径线，采用实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria on solid tumor，RECIST)评估疗效：完全缓解(complete remission，CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(partial remission，PR)：治疗后目标病灶长径之和缩小≥30%；疾病进展(disease progression，PD)：病灶长径之和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定(stable disease，SD)：病灶长径之和缩小但未达PR或增加但未达PD[6]。临床有效为CR+PR，临床无效为SD+PD。术后石蜡病理检查示原肿瘤部位和区域淋巴结均无浸润癌细胞，即为病理完全缓解。

1.3 ER、PR、HER2、Ki-67检测判断 ER表达和PR表达≥1%即为阳性，<1%即为阴性。HER2免疫组化(+++)即为阳性，免疫组化(+)或(-)即为阴性，免疫组化(++)则行荧光原位杂交法(Fish)检测≥2.0则为阳性[5-7]。Ki-67<30%为低表达，≥30%为高表达。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，检验水准α=0.05。各化疗组之间病例特点、新辅助化疗疗效分析用2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间患者的临床病理学特征 对照组的中位年龄为44岁，观察组的中位年龄为45岁。两组在年龄、肿瘤最大径、腋窝淋巴结转移、肿瘤分期、组织学分级、肿瘤类型、激素受体(HR)表达、HER2表达及Ki-67表达等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组化疗方案组间患者的临床病理学特征的比较 例(%)

2.2 化疗方案与乳腺癌新辅助化疗的临床疗效 全组159例患者的新辅助化疗临床有效率为84.7%(135/159)，临床无效为15.3%(24/159)，病理完全缓解率为8.2%(13/159)。对照组的临床有效率为72.5%(29/40)，临床无效为27.5%(11/40)，病理完全缓解率为2.5%(1/40)；观察组临床有效率为89.0%(106/119)，临床无效为11.0%(13/119)，病理完全缓解率为10.1%(12/119)。两组的临床有效率差异有统计学意义(2=6.418，P=0.011)，而病理完全缓解率差异无统计学意义(P=0.187)。见表2。

表2 两组新辅助化疗方案与乳腺癌新辅助化疗疗效的比较 例(%)

2.3 临床病理特点与新辅助化疗疗效的关系 两组新辅助化疗方案的临床疗效与年龄、HER2表达等方面无明显关系(P>0.05)。进一步分析发现当肿瘤最大径≤5 cm、腋窝淋巴结转移阴性、Ki-67≤30%时，两组新辅助化疗方案的临床疗效无明显关系(P>0.05)，而蒽环类联合紫衫类的新辅助化疗方案在肿瘤最大径>5 cm(P=0.010)、腋窝淋巴结转移阳性(P=0.046)、激素受体(HR)表达阳性(P=0.004)、Ki-67表达>30%(P=0.049)时优于蒽环类新辅助化疗方案的临床疗效。见表3。

表3 临床病理特点与不同新辅助化疗方案的临床疗效的关系 例(%)

3 讨论

新辅助化疗是指早期或局部晚期乳腺癌患者术前进行的全身系统性化学治疗，目的是降低肿瘤分期，将不可手术的局部晚期乳腺癌变为可手术的乳腺癌，增加保留乳房手术的机会，评估肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度等。但仍有20%的乳腺癌患者未能从新辅助化疗中获益，甚至部分乳腺癌患者在新辅助化疗期间出现疾病进展[8]。目前各种新辅助化疗方案如蒽环类联合紫杉类、蒽环类联合卡培他滨、紫杉类联合和卡铂等已经证实在乳腺癌新辅助化疗中取得良好的疗效[2-4]，但是尚不清楚最有效和最安全的新辅助化疗方案，国内指南推荐主要是以蒽环类为主的化疗方案和含有蒽环类联合紫杉醇方案[5]；国外ASCO会议专家组建议三阴性乳腺癌应予以含蒽环和含紫杉类新辅助治疗方案；HER2阳性乳腺癌应予以蒽环类和紫杉类或非蒽环类为主的方案联合曲妥珠单抗进行新辅助治疗[9]；2020年NCCN指南建议新辅助化疗方案参考辅助化疗方案。由此可见虽然紫杉类联合蒽环类和以蒽环类为主的化疗方案的化疗方案在乳腺癌新辅助化疗中具有重要地位，但是国内外指南没有指定最优选的新辅助化疗方案。因此，相对于既往的研究，本研究期望通过基于乳腺癌临床病理特点分析各种新辅助化疗方案的疗效，为乳腺癌患者选择合适的新辅助化疗方案提供参考依据。

在本研究中，我们将新辅助化疗方案分为两组：蒽环类新辅助化疗方案组和蒽环类联合紫杉类新辅助化疗方案组，这两个新辅助化疗组的患者在年龄、肿瘤最大径、腋窝淋巴结转移、HR表达、HER2表达、Ki-67表达及Ki-67等方面差异无统计学意义(P>0.05)。对这两个新辅助化疗方案的疗效分析发现蒽环类联合紫杉醇方案的新辅助化疗的临床疗效优于蒽环类为主的新辅助化疗方案，然而这两个化疗方案的新辅助化疗后的pCR是没有区别的。进一步的分析发现，在乳腺肿瘤最大径>5 cm、腋窝淋巴结转移阳性、HR表达、Ki-67表达>30%的亚组中，蒽环类联合紫杉醇方案的新辅助化疗的临床疗效优于蒽环类新辅助化疗方案的新辅助化疗的临床疗效。可能是因为肿瘤的负荷和肿瘤的异质性导致使用不同的新辅助化疗时出现肿瘤细胞有不同的治疗反应。本研究中发现肿瘤负荷更大(肿瘤最大径>5 cm及腋窝淋巴结转移)的患者更易于从蒽环类联合紫衫类的新辅助化疗方案获得更高的临床有效率。Ki-67可反映肿瘤细胞的增殖活性，Ki-67 高表达的患者对化疗更敏感[10]。在本研究中发现Ki-67以30%为截点，高于30%为高表达，≤30%为低表达。在蒽环类联合紫衫类联合的新辅助化疗中，Ki-67高表达的患者临床有效率更高，反映了Ki-67的表达可作为选择新辅助化疗方案的一个生物学指标。早期的研究显示乳腺癌的分子分型有助于预测肿瘤对化疗的反应，研究显示影响pCR的因素有：雌激素受体(ER)状态、HER2状态、Ki-67指数，不同的乳腺癌分子亚型具有不同的pCR，HR阳性乳腺癌的pCR较低，而HER2阳性和三阴性乳腺癌新辅助化疗后可获得更高的pCR[11-12]。临床实践中，激素受体阳性的乳腺癌患者相对于HER2阳性和三阴性乳腺癌的患者，对新辅助化疗的无反应的概率更高，然而本研究中发现对这部分患者使用蒽环类联合紫衫类的新辅助化疗方案时可获得更高的临床有效率。

本研究尚有不足之处：首先，本研究是回顾性研究，病例的入组以及新辅助化疗方案存在选择的偏倚，可能会影响研究结果；其次，病例数不多，研究结果说服力尚不够；最后，从开始新辅助化疗到手术治疗前的新辅助化疗的疗程数不统一，对评判新辅助化疗的疗效也可能有影响。

综上所述，在乳腺癌新辅助化疗中，蒽环类为主的新辅助化疗方案和蒽环类联合紫衫类的新辅助化疗方案在新辅助化疗后病理完全缓解无区别，但是在新辅助的临床有效率方面，蒽环类联合紫衫类的新辅助化疗方案优于蒽环类为主的新辅助化疗方案。进一步分析乳腺肿瘤最大径>5 cm、腋窝淋巴结转移阳性、HR表达、Ki-67表达>30%的乳腺癌患者更推荐用蒽环类联合紫衫类的新辅助化疗方案。

利益相关声明：本文作者声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明：饶金、郭玉娟参与文献资料的收集、分析及整理；严珊珊负责论文撰写及修改；王永南负责指导论文写作，提出修改建议。