中医药治疗肉芽肿性乳腺炎疗效的Meta分析

王 婷 王永悦 王鸿林 高 原 吕 钢

重庆市中医院，重庆 400021

肉芽肿性乳腺炎(granulomatous mastitis，GLM)是一种病因病机尚未明确的以终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性病变[1]。本病临床反应无征兆，乳腺彩超、钼靶及核磁检查缺乏特异性，确诊依赖组织病理学。在世界范围内GLM 的发病呈散发状，国外报道的病例较多出自中东地中海国家(土耳其)及美国、英国和法国等欧美国家[2]。国内既往报道发病率低，近几年临床发现及报道的病例逐年增多。因本病的病因病机不明，故治疗方法多样。西医通常认为手术、抗生素和类固醇激素的应用是治疗本病的关键。目前国内有部分专家应用单纯保守治疗的方法，如中医药内服外治等，或许会在外形、治疗毒副作用以及保留乳房哺乳功能等方面有一定的优势[3]，但缺乏对于中医药治疗GLM疗效的系统评价，笔者对中医药治疗GLM的相关临床研究进行系统评价，总结分析如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 计算机检索CNKI、VIP、CBM及PubMed建库至今发表的关于中医药治疗GLM的期刊文献，文献类型限于临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，语言限制中、英文。中文检索词为“肉芽肿性乳腺炎/肉芽肿性小叶性乳腺炎”和“中医药”。英文检索词traditional chinese medicine AND granulomatous mastitis/Idiopathicgranulomatousmastitis。

纳入标准：①为国内外公开发表的RCT；②明确诊断为GLM，无论是否采用盲法；③治疗组采用中医药治疗，以中成药以及中医药内服外治，包括中药汤剂、丸剂、片剂、敷贴、针灸、推拿、拔罐、刮捻、挂线、引流等；对照组采用西医治疗；④研究结果需具有明确疗效判断标准。

排除标准：①资料不全、重复发表或无法获取原文献的文献；②非随机对照的临床试验；③样本量<40或文献数据不详细；④不符合循证规律的文献。

1.2 文献质量评价 采用Cochrane评价手册关于随机对照试验(RCT)质量评价标准对纳入的文献进行随机方法、盲法等评估，每方面设定为“不确定”“低风险”“高风险”3 个偏倚风险。两名评价人员按照标准进行独立的评价，如果出现分歧，讨论后仍不能一致，由第三方研究人员商讨决定。

1.3 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析，并资料以优势比(OR)表示，并计算95%CI，异质性检验采用I2进行评估，当各研究无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型进行结果分析。偏倚情况采用漏斗图检验分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本特征及质量评价 按照上述纳入与排除标准，共纳入12篇临床随机对照实验研究[4-15]，其中对照组病例421例，治疗组病例443例，共864例，均为中文文献，均提到治疗组和对照组在年龄、病程和病情等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入文献基本信息见表1。12项纳入研究均提及随机分组，其中5项研究描述了正确的随访分组方法，包括随机数字表法[5,8-10,13]，电脑随机[15]以及抽签法随机[14]，1项研究[11]根据病情分配。对于随机分配隐藏及盲法均未报告，无法进行评价。所有研究均未见病例脱失，资料数据完整。偏倚风险评估如图1所示。

表1 纳入文献基本特征

图1 Cochrane 风险偏倚评估表

2.2 Meta分析结果

2.2.1 疗效 11项研究[4-11,13-15]报道了临床有效率，各研究间无显著异质性(P=0.23，I2=24%)，采用固定效应模型分析。结果显示中医药治疗GLM有效率高于西医治疗[OR=3.11，95%CI(1.92，5.03)，Z=4.63，P<0.00001]。如图2所示。

图2 两组治疗有效率的Meta分析

2.2.2 乳房外形 3项研究[5，11,13]描述了乳房外形，各研究间无异质(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型分析。结果显示，中医药治疗GLM后乳房外形优良率高于西医治疗，差异有统计学差异[OR=14.50，95%CI(4.31，48.86)，Z=4.32，P<0.0001]。见图3。

图3 两组乳房形态优良率Meta分析森林图

2.2.3 毒副反应 2项研究[10，14]描述了乳房外形，各研究间存在异质(P=0.15，I2=52%)，采用随机效应模型分析。结果表明，中医药治疗GLM的毒副反应发生率与西医治疗无统计学差异[OR=0.57，95%CI(0.03，9.41)，Z=0.39，P=0.69]。如图4所示。

图4 两组毒副反应发生率的Meta分析

2.2.4 复发情况 6项研究[5,7,11-13,15]报道了复发情况，各研究间存在异质(P=0.01，I2=67%)，采用随机效应模型分析。结果表明，中医药治疗GLM后的复发率与西医治疗无统计学差异[OR=0.93，95%CI(0.31，2.83)，Z=0.13，P=0.90]。如图5所示。

图5 两组治疗后复发率的Meta分析

2.3 发表性偏倚分析 对11篇文献进行有效率分析后，利用RevMan 5.3软件绘制漏斗图了解纳入文献的发表偏倚情况。结果显示各点基本对称分布，提示不存在发表偏倚，如图6所示。

图6 有效率的漏斗图

3 讨论

GLM是一种难治的乳腺良性疾病，因其病程长、迁延不愈、反复发作、严重影响乳腺美容而给患者带来身心痛苦[16]。在中医古籍中并没有对该病的明确记载，根据症状及临床表现，该病可归属于中医乳痈、乳癖、乳疽等范畴。《黄帝内经》指出“乳房属胃”。《素问·经脉别论》认为“女子乳头属肝”。明代周文彩《外科集验方·乳痈论》载“夫乳痈者内攻毒气外感风邪灌于血脉之间，发在乳房之内，渐成肿硬，血凝气滞或乳汁宿留，久而不散结成痈疽。清代沈金鳌《杂病源流犀烛》提出：“乳房属胃，乳头属肝……此固女子常患之，而男子则稍有异者。”《医宗金鉴·外科心法要诀》有关乳痈记载，多因胃火所致。本病发生与饮食不节、情志不畅、乳汁淤积、外感六淫邪毒、冲任失调等相关[17]。现代医家对本病病因病机的观点也不尽相同。林毅教授认为本病病因多为乳汁淤积乳络所致，应重视中医内治法与外治法的结合，创新提出“燮理阴阳，立法衡通”作为总体治则[18]。何海娇等[19]认为部分GLM是一类“乳房风湿病”，属脏腑风湿范畴。梁欢等[20]认为该病是以痰邪致病为主要病邪所引起的结块性疾病，与中医“痰湿夹杂”侵及肌肤相关。范洪桥等[21]遵《内经》“阳化气，阴成形”之旨，谨守病机，审因论治，把“益火之源以消阴翳”作为治疗本病的理论依据。

现代医学普遍认为GLM是一种自身免疫性疾病，具体病因尚不明确。根据中医学对GLM认识，在其治疗上也出现了多种治疗方法。本次研究Meta分析结果显示，在GLM治疗中，对照组采用不同的纯西医治疗，研究组采用不同的中医药治疗，总体治疗结果显示出中医药治疗效果优于西医治疗，同时乳房优良率也是前者优于后者，而在毒副反应、复发方面无明显差异。但是，此研究结果存在一定的局限性，部分原始研究未阐明随机方法细节，未提及分配隐藏和盲法，可能导致主观因素对研究的影响；纳入的研究具体的中医药治疗方法不尽相同，具体的中药、剂量、疗程亦各不相同，临床异质性大。因此，由于纳入研究方法学上的限制，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。

从目前的文献资料中，也显示了中医药治疗GLM的研究方法尚待改进。一是入选标准：GLM不同分期、不同证型与疗效相关，中医药辨证分型治疗是中医治疗的特色，需注重“某方(或某复方/某药物/某方法)”治疗GLM“某证型”或“某分期”的科研设计，以提高中医药干预措施的一致性。二是方法学：盲法设计可根据剂型进行双模拟，以便正确实施盲法和分配隐藏。三是疗效评价：中医药治疗GLM疗程长是其缺点，而治疗时间长短、随访时间窗与近期疗效和远期复发相关，要分别观察不同时间节点的疗效；除GLM疗效治愈、好转、无效的等级评价外，可以加入症状体征积分表、乳房满意度、炎症因子等多个观察项目，客观分析中医药对GLM改善局部症状、提高生活质量、保持外形等的疗效。四是临床应用：鉴于GLM病因病机不明，治疗主要是以个人临床经验为主，未来研究应更加侧重病因病机、中医诊断标准以及中药药理机制研究，筛选出确实有效的方药和治疗方法，发挥中医药优势，在临床上推广应用。