卵泡期半量长方案在反复种植失败患者再次行IVF-ET 治疗中的疗效

熊永崂，孙晓燕，聂晓莉，蔡桂丰，梁晓燕

（1.珠海市妇幼保健院生殖医学中心，广东 珠海 519000；2.中山大学附属第六医院生殖中心，广东 广州 510000）

黄体期长方案和卵泡期长方案是目前临床辅助生殖中广泛使用的方案[1]。黄体期长方案优点是使用方便、简单可控、卵子多、优质胚胎数多，缺点是内膜容受性低、胚胎种植率低[2]。卵泡期长方案优点是内膜处于静止期时间长，孕酮（P）低，从而内膜容受性高、种植率高，缺点是因降调节时间过长导致卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）过低，从而促排卵启动剂量使用时间长，促排卵用药量大，导致胚胎质量差[3]。反复种植失败患者大多是因体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）过程中胚胎质量差和内膜容受性低而导致的种植失败，因此需要探索一种促排卵方案，在不降低胚胎质量的同时提高内膜容受性。本研究主要探讨卵泡期半量长方案在反复种植失败患者再次行IVF-ET 治疗中的效果，以期为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月-12 月在珠海市妇幼保健院生殖中心就诊的160 例因反复种植失败而再次行IVF-ET 治疗的患者为研究对象，纳入标准：①年龄20～40 岁；②3 次以上胚胎移植或累计移植超过4 枚优质胚胎均未能成功受孕[4，5]。排除标准：①因子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫内膜病变、基因染色体异常等其他引起的反复流产；②临床资料不完善者。采用随机数字表法分为研究组和对照组，各80 例。研究组年龄24～42 岁，平均年龄（33.11±4.41）岁；对照组年龄24～41 岁，平均年龄（32.01±4.09）岁。两组年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准通过，患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组予以卵泡期长方案：在月经的第2～3天给予长效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）曲普瑞林（法国益普生公司，国药准字H20030577，规格：3.75 mg/支）全剂量3.75 mg 肌注进行垂体降调节，30 d 后启动促排卵。取卵后第3 天移植胚胎，移植后第14 天化验血hCG 水平，若阳性，移植后第30 天B 超检查妊娠情况。研究组予以卵泡期半量长方案：在月经的第2～3 天给予曲普瑞林半剂量1.875 mg 肌注进行垂体降调节，16 d 天后启动促排卵。两组启动日均查血清FSH、LH、E2水平，检查垂体是否达到降调节标准：FSH＜5 U/L，LH＜5 U/L，E2＜50 pg/ml，双侧卵巢窦卵泡直径均＜10 mm，子宫内膜厚度＜5 mm。启动日开始使用促性腺激素（Gn）促排卵。hCG 日查血清FSH，LH，E2，P 水平。根据卵泡发育情况调整Gn 剂量，当至少有一个优势卵泡直径达18 mm 时停用Gn，当晚9∶00-11∶00 注射hCG（艾泽，Merck Serono S.p.A.，注册证号S20110045）250 μg，36 h 后阴道超声引导下经阴道穿刺取卵，取卵后根据精液情况行常规IVF 或ICSI。取卵后72 h 选取1～2 个优质胚胎移植，移植后肌注黄体酮60 mg/d。移植胚胎后第14 天测血hCG 水平，阳性者在移植后30 d 左右行B 超检查，显示孕囊及心血管搏动确定为临床妊娠，并核实妊娠胎数，监测至妊娠12 周。血清激素检测采用化学发光法。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，组间比较采用t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05 表示差异有统计学意义

2 结果

2.1 两组血清激素水平比较 两组基础状态下FSH、LH、E2水平，启动日FSH、E2水平，hCG 日P 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组启动日和hCG 日LH 水平均高于对照组，hCG 日E2水平高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清激素激素水平比较（）

表1 两组血清激素激素水平比较（）

2.2 两组促排卵情况比较 两组hCG 日内膜厚度、周期取消率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组Gn 天数、Gn 总量少于于对照组，获卵数、2PN受精率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组间促排卵情况比较（x±s，%）

2.3 两组IVF-ET 结局比较 研究组胚胎移植周期数为57 个，对照组为54 个；两组平均移植胚胎数、流产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组妊娠率、种植率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组间IVF-ET 结局比较[，n（%）]

表3 两组间IVF-ET 结局比较[，n（%）]

3 讨论

近年来虽然辅助生殖技术技术进步明显，但胚胎反复种植失败仍然存在，是IVF-ET 面对的一个最大难题。IVF-ET 过程中约75%的胚胎种植前丢失而无法达到临床妊娠[6]。反复种植失败尚无统一定义，公认的是指3 次以上胚胎移植或累计移植超过4 枚优质胚胎，均未能成功受孕[4，5]。反复种植失败主要考虑胚胎质量因素和母体内膜因素。而促排卵各种方案的选择主要从提高卵子质量和改善内膜容受性来提高胚胎种植率，从而提高临床妊娠率[7，8]。

本研究结果显示，研究组启动日和hCG 日LH水平均高于对照组、hCG 日E2水平高于对照组（P＜0.05）；研究组Gn 天数、Gn 总量少于于对照组，获卵数、2PN 受精率高于对照组（P＜0.05）；研究组妊娠率、种植率高于对照组（P＜0.05）。GnRH-a 长方案是实施IVF-ET 过程中最常用的促排卵方案，目的是使卵泡发育同步化，增加窦卵泡募集，控制内源性LH 峰，减少周期取消率和提高妊娠率[9]。卵泡期长方案，即在早卵泡期单次给予GnRH-a 全剂量3.75 mg 进行垂体降调节，30 d 后开始Gn 启动，刺激卵巢中的多卵泡发育。同时，LH 持续被抑制状态可以避免内源性LH 峰的产生，以及避免P 的升高[10]。由于卵泡期长方案降调节剂量大，降调节时间长，Gn 启动时LH水平过度被抑制，会影响卵泡发育和卵子质量，从而降低优质胚胎率[11，12]。但是卵泡期长方案中GnRH-a降调时间较黄体期长方案长，因此子宫内膜处于静止状态的时间会更长，可抑制子宫内膜不规则生长；同时，其减少体液中细胞因子的浓度，抑制局部炎性反应和自身抗体的产生[13-15]，可改善内膜内环境，提高子宫内膜容受性，有利于胚胎着床。在多囊卵巢综合征的患者中，使用卵泡期长方案可明显降低HCG 日LH 水平，增加子宫内膜容受性，提高胚胎种植率、临床妊娠率和活产率，可作为多囊卵巢综合征初次行IVF-ET 治疗的首选[16]。但卵泡期长方案因降调节时间过长导致FSH、LH、E2水平过低，从而促排卵启动剂量使用时间长，促排卵用药量大，导致胚胎质量差。卵泡期半量长方案是在月经的第2～3 天给予长效GnRH-a 半剂量1.875 mg 进行垂体降调节，16 d 后启动促排卵。与卵泡期长方案相比，卵泡期半量长方案的调节剂量、时间减半，缩短了促排卵时间、减少了Gn 用量，可提高卵子质量和数目，从而提高胚胎质量；与黄体期长方案相比，其增加子宫内膜处于静止期的时间，可提高内膜容受性[17]。因此，卵泡期半量长方案在不增加促排卵剂量和不减少优胚率的同时，可改善反复种植失败患者内膜的容受性，提高胚胎的种植率和临床妊娠率。

综上所述，卵泡期半量长方案可改善反复种植失败患者胚胎的质量，提高胚胎的种植率和临床妊娠率。