基于中医传承辅助平台探讨李晶治疗失眠用药经验及组方规律※

赵 勇，张文华，王梓炜，李 晶

（山西中医药大学，山西 晋中 030619）

失眠是指以频繁而持续的入睡困难和/或睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍[1]。失眠是当今社会的常见病证，多呈慢性病程，近半数严重失眠可持续10年以上，往往会损害患者的身心健康，严重影响人们的学习、工作和生活质量[2]。失眠属中医“不寐”“不得眠”“不得卧”“目不瞑”等范畴，中医药辨证论治失眠，疗效确切，不良反应较小，临床受到广大患者的一致认可。

李晶教授系第6批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，全国高等中医药院校教学名师，山西省名中医。李晶教授医术精湛，临床经验丰富，发掘和继承其学术内涵对于失眠诊疗大有裨益。本研究运用中医传承辅助平台（V2.5）对李晶教授诊疗的失眠医案进行数据挖掘，综合归纳其失眠的组方用药规律，并深入挖掘潜在的新方，以期为中医药临床辨证诊疗失眠提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 处方来源 所有处方选自2019年10月至2020年10月山西中医药大学附属医院国医堂门诊李晶教授诊治的病历。

1.2 疾病诊断标准 参照《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》的诊断标准[3]。①存在以下症状之一:入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降或日常睡眠晨醒后无恢复感。②在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍然出现上述症状。③患者主诉至少下述1种与睡眠相关的日间功能损害:A.疲劳或全身不适。B.注意力、注意维持能力或记忆力减退。C.学习、工作和/或社交能力下降。D.情绪波动或易激惹；E.日间思睡。F.兴趣、精力减退。G.工作或驾驶过程中错误倾向增加。H.紧张、头痛、头晕，或与睡眠缺失有关的其他躯体症状。I.对睡眠过度关注。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄18～60岁。

1.4 排除标准 ①明确诊断为神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统和内分泌系统等疾病者。②存在其他各种类型的躯体疾病者，如皮肤瘙痒和慢性疼痛等。③近两周服用过治疗失眠的相关药物，特别是抗抑郁药、中枢兴奋性药物、镇痛药、镇静药、茶碱类药、类固醇及酒精等。

1.5 处方录入与核对 严格按照纳入与排除标准，将上述筛选出的处方录入中医传承辅助平台（V2.5，由中国中医科学院中药研究所提供）“方剂管理”模块中，录入完成后，由双人负责审核数据，以确保数据的准确性。

1.6 数据分析 通过中医传承辅助系统（V2.5）“统计报表”模块中的“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，进行用药规律挖掘。①获取数据。在平台软件的“方剂分析”模块中按“自组方”检索，系统将自动提取出治疗失眠的处方。②频次统计。在“组方分析”中选择频次统计，系统将所有处方中出现的药物频次进行排序，频次结果可导出至Excel文件中。③组方规律分析。将系统支持度（表示在所有药物中同时出现的次数）设为115，置信度设置为0.9，按照药物组合出现频次从高到低的顺序进行排序，基于关联规则分析所得组方规律。④新方分析。先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，选择合适的相关度和惩罚度，再点击“提取组合”按钮，得到新处方（基本算法是无监督的熵层次的聚类），并实现网络可视化展示。

2 结果

2.1 用药频次 收集到126首李晶教授治疗失眠的处方，共148味中药，频次＞30次的药物有28味，药物频次由高到低排在前5位的依次是法半夏、炒柏子仁、炒酸枣仁、茯苓、甘草。见表1。

表1 126首中药处方中高频药物统计结果

2.2 基于关联规则分析的组方规律研究

2.2.1 药物组合频次分析 支持度设置为115，按照药物组合出现频次由高到低排序，前5位分别是“炒酸枣仁，炒柏子仁”“法半夏，炒柏子仁”“法半夏，甘草”“法半夏，炒酸枣仁”“法半夏，炒酸枣仁，炒柏子仁”。见表2。

表2 126首中药处方中支持度设置为115的药物组合频次表

2.2.2 关联规则分析 置信度设置为0.9，排名前5位的药物组合依次为黄芩→法半夏；柴胡→法半夏；炒酸枣仁→炒柏子仁；黄芩，甘草→法半夏；黄芩，柴胡→法半夏。见表3。法半夏、炒酸枣仁、炒柏子仁、黄芩、柴胡、甘草、茯苓7种药物关联程度较高，网络展示图见图1。

表3 126首中药处方中置信度设置为0.9的药物组合频次表

2.3 基于熵聚类的方剂组方规律研究

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

根据本次治疗失眠处方数量，结合相关文献资料，经验判断及对不同参数提取数据的预读，最终设置相关度为10，惩罚度为5，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数在0.05以上的药对列表。见表4。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的核心药物组合分析

本研究以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度的设定，基于复杂系统熵聚类，演化出3～5味药的核心药物组合，见表5。核心药物组合网络图见图2。

表5 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到6个新处方，见表6。新处方药物组合网络图见图3。

表6 基于熵层次聚类的新处方

3 讨论

李晶教授诊疗失眠辨证严谨，选药精当，常将养心安神和重镇安神之品同用。本研究运用中医传承辅助平台（V2.5）分析李晶教授治疗失眠的辨治用药规律。经关联算法分析，提炼出李晶教授治疗失眠的常用药物有法半夏、炒柏子仁、炒酸枣仁、茯苓、甘草、柴胡、黄芩、合欢花等。李晶教授治疗失眠常用药物组合为“炒酸枣仁，炒柏子仁”“法半夏，炒柏子仁”“法半夏，甘草”“法半夏，炒酸枣仁”“法半夏，炒酸枣仁，炒柏子仁”“法半夏，茯苓”等。其中，法半夏为李晶教授治疗失眠的常用药。半夏虽为化痰药，然其治疗失眠历史悠久，古代文献中就记载半夏有安神之功，正如《本经疏证》言:“半夏使正气自阳入阴，饮以半夏汤，阴阳既通，其卧立至，是也。”有研究统计，自《黄帝内经》至1911年刊行的中医文献中失眠方剂共177首，组方药物159味，半夏位列高频药第6位[4]。可见，半夏在古代文献中常被用于治疗失眠。李晶教授运用半夏治疗失眠时，主要取其降气、化痰、散结的功效，且不单独应用，而以固定药对或组方的形式用于治疗失眠。现代药理研究亦显示，半夏单味药的催眠作用较弱或无，但可增强其他药物的镇静、催眠作用，这与半夏以药对或组方形式治疗失眠的经验不谋而合[5]。炒柏子仁、炒酸枣仁可养心补肝、宁心安神、敛汗生津。柏子仁性平，不寒不燥，味甘而补，《本草纲目》载其可“养心气，润肾燥，安魂定，益智宁神”；酸枣仁是治疗失眠的要药，《名医别录》谓其:“主治烦心不得眠……补中，益肝气，坚筋骨，助阴气，令人肥健。”其味酸甘化阴可补阴纳阳，助阴气可补五脏。研究表明，酸枣仁中黄酮类成分具有镇静安神、抗焦虑、抗抑郁、增强记忆力、保护脑神经、抗氧化、提高免疫力等作用[6]。上述常用诸药，皆具安神之功，李晶教授辨治失眠灵活选药，巧妙应用养心安神与重镇安神之法，疗效显著。

李晶教授治疗失眠的常用药对为黄芩-法半夏、柴胡-法半夏等。黄芩苦寒重浊，入肝胆经，清热泻火；法半夏燥湿化痰、降逆和胃，配合清热药物黄芩等治疗胆虚痰热上扰、虚烦不得眠；柴胡味苦辛，入肝、胆、三焦经，既能疏肝利胆，又能畅达三焦气机。黄芩、法半夏、柴胡合用取小柴胡汤之意，和解少阳，畅达三焦，泄肝胆郁热，故李晶教授治疗失眠少阳枢机不利者以小柴胡汤为主方。

在核心处方的基础上，本研究通过熵层次聚类方法，挖掘出6个治疗失眠的新处方，分别是陈皮-磁石-黄连-牡丹皮，淡豆豉-麦冬-北沙参-玄参-珍珠母，连翘-苦参-紫苏-栀子；钩藤-菊花-僵蚕-香附，钩藤-桑叶-淫羊藿-天麻，薏苡仁-通草-炒苦杏仁-首乌藤-麸炒枳壳-川芎-远志-葛根-厚朴。然而，数据挖掘只是手段，研究挖掘的新方仍需通过中医理论与临床实践分析方可作出全面的评价。本研究基于关联规则与聚类研究客观地呈现李晶教授辨治失眠的用药及组方规律，对挖掘和传承李晶教授治疗失眠的经验有重要的参考意义。