天香丹对冠心病患者血管生成因子影响的Meta分析

谢 阳，叶海涛，谢晓柳，李秀芬，吴丹丹，帕尔哈提·吐尔逊，安冬青

（1新疆医科大学附属中医医院，乌鲁木齐 830099;2新疆医科大学中医学院，乌鲁木齐 830017）

冠心病（Coronary heart disease,CHD）是一种因冠状动脉（Coronary artery,CA）痉挛或粥样硬化，血管腔变窄甚至阻塞，促使冠状动脉供血缺乏，由此导致的心肌功能受损甚至发生器质性病变[1]。全球范围内CHD 的死亡率及发病率均呈现逐年攀升的趋势[2]，我国CHD 发病率的年增速高达20%，严重威胁着人民的生命健康[3]。基于该病的临床特征及表现，中医将其划入心痛、胸痹的范畴[4]，在血液生化检查中CHD患者常常呈现血液高凝、血脂异常的痰浊状态。中医认为痰浊既是冠心病的重要病因，又是主要的病理产物，贯穿该病的整个病程发展[5]。天香丹是安冬青教授针对胸痹患者秽浊痰阻的证型特点，以通补开泄为治法，采用红景天、降香、丹参以及新塔花4味具有益气活血化瘀中药研制而成[6]。研究表明天香丹可保护血管内皮细胞（Vascular endothelial cell,VEC），促进VEC 新生，具有调节冠心病患者血脂水平，抑制炎症活动，改善心肌缺血，缓解心绞痛（Angi⁃na pectoris,AP）症状的功效[7]。目前尚未发现有系统评估天香丹对CHD 病人血管生成因子的影响的文献，本研究纳入有关天香丹治疗冠心病的随机对照试验（RCT）开展Meta 分析，以期为临床有效治疗CHD提供循证学支持。

1 资料与方法

1.1 检索方法采用主题词检索的方式查阅中外文献数据库，英文数据库包括Cochrane Library、Pubmed、Springer 、Web of Sciernce，中文数据库包括中国知网、维普、万方，检索时间为从建库至2021 年9 月30日。所有数据库均采用主题检索的方式，中文数据库的检索主题词为：冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、心痛、心绞痛、胸痹、天香丹、通补开泄、血管生成因子；英文数据库的检索主题词为：coronary heart disease、coronary disease、stenocardia、thoracic obstruc⁃tion 、Tianxiangdan、Tongbukaixie、angiogenic factor。当所需资料缺乏或不详时，与作者联系获取。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）文献所选病例的诊断标准符合冠心病；病例性别、年龄及病程等人口学资料无限制；（2）文献设计符合随机对照试验标准，对是否采用盲法及隐藏分组方案不做要求；（3）观察组给予天香丹治疗，对照组给予其他中医、西医或中西医综合治疗；（4）文献原始数据可进行转化得到对应的OR值或SMD值；（5）有≥2篇文献涉及相同的治疗方案及结局指标。

1.2.2 排除标准（1）研究设计存在明显的错误或问题的文献；（2）不能够获取全文的文献；（3）重复性发表的文献；（4）研究对象为动物的文献；（5）个人经验总结类、综述类、不符合此项研究目的文献；（6）研究对象低于30例的文献；（7）采用回顾性分析研究设计的文献。

1.3 结局指标血管内皮生长因子（Vascular endothe⁃lial growth factor，VEGF）；一 氧 化 氮（Nitric oxide，NO）；一氧化氮合酶（Nitricoxide synthase，NOS）。

1.4 资料提取与质量评价依据Cochrane 系统评价标准，由2名研究人员独立对所检索文献进行质量评价及数据提取。基于纳、排条件来初次筛选查找所得文献（只阅读题目与摘要），再经二次筛选（全文阅读），对最终纳入文献加以明确。信息提取：（1）文献的一般信息：发表时间、第一作者等；（2）实验对象一般资料：研究样本量、年龄均值、性别、疾病种类；（3）偏倚风险评估的有关要素；（4）治疗方案；（5）结局指标：临床有效率、血管生成因子。借鉴源自Cochrane Handbook 的ROB 评估标准，由下述几方面来评估文献质量：选择性报告结果、随机序列产生、结局数值的完整性、随机方案分配隐藏、对结局评价人员施盲、对受试对象与干预对象施盲、其它偏倚。各条目的评估等级皆由风险不确定、高风险、低风险构成。

1.5 统计学处理对2 篇以上且结局指标一致的文献，采用由Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.3 分析软件进行数据分析。先借助χ2检验开展异质性检验，当统计学异质性显著（P<0.10 或I2>50%）时,选择随机效应模型；当统计学异质性不显著（P≥0.10或I2≤50%）时，选择固定效应模型，如有必要开展亚组分析异质性产生的原因，采用漏斗图对潜在发表偏倚进行分析。连续变量资料使用权重的标准化均差（SMD）和95%的置信区间表示。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献基本情况初检获得153 篇文献，CNKI、WF 与VIP 依次为89篇、43篇与20篇，以及Pubmed 1 篇，排除无法获得全文、重复性发表、动物实验、会议类、综述类、经验总结类、研究对象不足30 例的文献，最终接受Meta 分析的为5 篇文献，总计1 345名研究对象，见图1、表1。

图1 文献纳入流程图

表1 纳入的文献基本特征

2.2 纳入研究质量评价结果5 项研究[8-12]均为RCT。在随机序列产生中，5 篇文献提及“随机”，但均未描述具体随机方法；在随机方案分配隐藏中，5 篇文献均未提及分配隐藏。盲法方面，5 篇文献皆没有对受试对象、研究人员、结局评价人员应用盲法与否做出明确说明。5 篇文献皆对结局指标进行了完整说明。数据缺失偏倚方面，2 篇研究[9-10]提及脱落病例量，同时对脱落原因进行了说明。5 篇文献一般资料比较均未见明显不同，可进行比较。见图2、3。

图2 偏倚风险条形图

2.3 血管生成因子Meta分析结果

2.3.1 两组患者血清VEGF水平比较5项研究结果间异质性较小（P>0.1，I2=35%），采用固定效应模型，结果表明，VEGF 合并效应量SMD=17.43，95%CI（2.14,32.72），差异有统计学意义（Z=2.23，P<0.05），见图4。提示：与对照组比较，天香丹组能够显著提高患者血清VEGF水平。

图4 两组患者血清VEGF水平比较的Meta分析森林图

图3 偏倚风险图

2.3.2 两组患者血清NO 水平比较5 项研究结果间异质性偏大（P<0.1，I2=60%），采用随机效应模型，结果表 明，NO 合 并 效 应 量SMD=9.84，95%CI（5.31，14.37），差异有统计学意义（Z=4.26，P<0.01），见图5。提示：与对照组比较，天香丹组能够显著提高患者血清NO水平。

图5 两组NO比较的Meta分析森林图

2.3.3 NOS 水平5 项研究结果间异质性偏大（P<0.1，I2=56%），采用随机效应模型，结果表明，NOS 合并效应量SMD=0.17，95%CI（-0.02，0.37），差异无统计学意义（Z=1.72，P>0.05），见图6。提示：与对照组比较，天香丹组在改善患者血清NOS 水平方面差异不明显。

图6 两组患者血清NOS水平比较的Meta分析森林图

2.4 异质性分析在NO 评分（P<0.1，I2=60%）和NOS评分（P<0.1，I2=56%）的Meta 分析中研究结果存在异质性，因此分析采用随机效应模型。

2.5 发表偏倚根据VEGF 水平作发表偏倚漏斗图可见，图形无对称性，各点分散，见图7。提示本次纳入文献存在发表偏倚，这与纳入研究的样本量过少有关。

图7 发表性偏倚漏斗图

3 讨论

目前，西医用于治疗冠心病的药物包括抗血小板和抗血栓药物、降低胆固醇的他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂或β 受体阻滞剂[13-15]，此类药物在改善血液高凝状态，降低死亡风险的同时，长期服用会导致患者出血、肝肾功能损伤的严重副作用。天香丹由红景天、降香、丹参以及维药新塔花研制而成，具有益气补血、活血通络、化瘀散结的功效[16]，临床研究表明，天香丹可有效改善冠心病患者胸痛、胸闷、心悸、呼吸急促等临床症状，且不良反应少，安全性高[17-18]。

本研究发现，天香丹和西医常规治疗均能有效改善冠心病患者NOS 水平，但天香丹比西医常规治疗更能有效改善VEFG 和NO 水平。动物实验表明，天香丹能明显增加动脉粥样化大鼠血清VEGF、NO和NOS 的含量，扩张CA、增加CA 血流量、提高心肌供血功能，同时可降低血小板聚集，抑制血栓形成[19-22]。细胞实验提示：天香丹胶囊含药血浆可调节雌激素通路，抑制PI3K/AKT 表达水平，增加eNOS 水平，减轻心肌细胞氧化损伤，提高细胞存活率[23]。

本研究发现天香丹治疗冠心病的部分研究仍存在着一些不足：第一，研究设计未严格依据随机实验要求进行，部分研究存在着随机分组方法不当、盲法应用不明确的问题，对于研究对象的退出与脱落情况的处理考虑不够充分；第二，取样范围单一，样本量偏小；第三，观察指标局限，研究中观察的血管新生相关因子局限于VEGF、NO、NOS 3 个指标。针对这些不足，在今后的研究中应按照科研原则进行严谨的设计与实施，应增加多中心、大样本的临床随机对照试验，此外，可进一步探究与冠心病密切相关的促血管生成素(Angiopoietin，Ang)、血小板凝血酶敏感蛋白( Thrombospondlin，TSP)以及G 补缀FHA 域血管生成因子1(AGGF1)等研究，丰富天香丹促血管新生治疗冠心病的科学内涵。