误诊为神经精神性狼疮的遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变1例报告

张金英， 叶励超

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一种常染色体显性遗传性疾病，由Axelsson等人于1984年首次报道，可导致成人期认知障碍、行为或情绪改变、瘫痪、帕金森综合征和癫痫发作[1]。HDLS临床表现多样、个体差异大，易误诊为其他疾病。2012年，集落刺激因子1受体(CSF1R)基因被确定为HDLS的唯一致病基因[2]，之后通过CSF1R 基因检测确诊的HDLS病例相继被报道。本文报道1例遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变，临床诊断过程曲折，现将患者的临床资料及相关文献复习报道如下。

1 临床资料

患者,女，47岁，因“左侧肢体无力伴反应迟钝1 y余”为主诉于2020年10月31日就诊我院神经内科。既往有系统性红斑狼疮病史，长期服用“强的松、羟氯喹”药物。家族史：其母亲42岁开始出现头晕，右下肢无力，逐渐发展成四肢瘫痪，反应迟钝，生活无法自理，47岁去世；其弟弟38岁出现右侧肢体无力，性格改变，反应迟钝，目前已去世，其家系(见图1)。入院查体：神志清楚，表情淡漠，面具脸，缺乏主动性，计算力差，记忆力减退，时间、空间定向力尚可，无法执行复杂动作，双侧瞳孔等大同圆，D 2.5 mm，对光反射灵敏，左侧鼻唇沟变浅，伸舌居中，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力5-级，四肢肌张力稍高，双上肢腱反射(/)，双下肢腱反射 ()；双侧霍夫曼征 (+)，右侧指鼻、跟膝胫稳准，左侧欠配合，左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征(-)，偏瘫步态，深浅感觉正常，脑膜刺激征(-)，吞咽饮水试验阴性。MMSE 14分，MoCA 9分。辅助检查：补体(C3、C4)：补体C3 0.933 g/L，补体C4 0.227 g/L；ANA：抗核抗体核型，斑点型，阳性 1∶1000以上；自身抗体12项检测：抗核糖核蛋白抗体>400 RU/ml，余未见明显异常；头部磁共振：(1)双侧脑室旁白质、胼胝体异常信号；(2)脑萎缩；(3)MRA未见明显异常；(4)MRV未见明显异常(见图1)。基因检测报告：采用高通量测序的方法检测样本中基因的突变情况，在CSF1R，c.2467G>A，染色体位置：chr5:149435676 发现一处杂合突变(基因组版本：hg19)，转录本 NM_001349736，位于第 20 个外显子(见图2)。该基因相关疾病“遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变”为常染色体显性遗传，此杂合突变符合疾病显性遗传模式(见图3)。最终诊断遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(HDLS)。目前HDLS尚未有明确有效的治疗方法及药物，予改善智能、营养支持、激素及免疫抑制剂等治疗，相关临床症状改善不明显。出院电话随访，患者家属诉患者卧床状态，自主活动严重受限，小便失禁，生活无法不能自理。

2 讨 论

HDLS是一种罕见常染色体显性遗传性中枢白质病变，绝大部分是家族性，散发型病例也有报道。CSF1R基因为该病致病基因，位于5q32染色体，含22个外显子，其编码的CSF1R蛋白含972个氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受体，主要影响巨噬细胞、神经小胶质细胞的增殖和分化，影响下游靶点的磷酸化，进而影响小胶质细胞增殖分化受阻，导致脑白质病变[3]。自从发现CSF1R为HDLS致病基因以来，全球范围内已有超过120例CSF1R突变的病例报道。

本病成人起病，平均起病年龄为40岁(17～83岁)，发病病程1～30 y。疾病快速进展因素包括女性，45岁之前发病，白质病变范围超过额叶以及明显脑萎缩[4]。HDLS临床表现多样，临床上容易漏诊及误诊。认知功能障碍是HDLS最常见的临床症状，也是本例患者主要临床症状，本例患者有家族史，存在运动障碍、锥体外系症状及精神症状，结合神经影像学特征及基因检测结果，符合HDLS的诊断标准[5]。本例患者因合并系统性红斑狼疮，认知功能下降、精神症状突出，一开始误诊为神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)。NPSLE是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的严重并发症，涉及中枢和/或外周神经系统的各种神经/精神病学临床表现[6]。目前NPSLE 的诊断尚缺乏金标准，该病的诊断通常是排他性诊断(排除其他疾病)[7]。NPSLE 的治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂、抗凝以及对症支持治疗为主[8]。本例患者予激素、免疫抑制治疗效果欠佳，病情持续进展，通过查阅相关文献，进一步完善基因检测，最终确诊为HDLS。

HDLS的神经影像学表现包括：(1)双侧不对称皮质下白质及深部T2/FLAIR高信号，主要累及额叶、额顶叶及侧脑室周围，一般不累及皮质下“U型”纤维、小脑皮质、脑干。早期多呈不对称性，病灶呈斑片样、点状或局灶性损害，增强大多无强化，随着疾病进展病灶逐渐融合成片，呈对称性损害。(2)持续弥散受限：扩散加权成像(DWI)序列见脑白质病变区域呈多发斑片状弥散受限是HDLS的特征性影像学表现，可持续数月或数月以上，可与急性脑梗死(弥散受限持续时间较短)区分[9]，本例患者首次头部MR误诊为急性多发性脑梗死。另外，磁敏感序列(SWI)未见微出血灶可与遗传性脑小血管病鉴别开。胼胝体萎缩、胼胝体膝部或压部T2高信号亦是HDLS重要影像学改变[10]。

本例患者突出特点在于进行性认知功能减退及神经影像学改变的特殊性，即双侧脑室旁白质病变DWI持续弥散受限、胼胝体萎缩。DWI弥散受限多见于脑梗死急性期，也可见于其他中枢神经系统疾病，如肾上腺脑白质营养不良、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)、皮质下动脉硬化性脑病、多发性硬化、可逆性后部白质脑病等，可通过弥散受限的分布、持续时间进行鉴别[11]。除特征性影像表现之外，通过基因检测方法予以明确诊断。临床医师需要认识到HDLS的临床特点、影像学特征及分子遗传学，避免漏诊和误诊。