SIL1基因新发位点突变导致的常染色体隐性遗传性Marinesco-Sjögren综合征1例报告

任紫晗， 王建文， 李东初， 王珍珍， 兰甜甜， 谷 涛， 常 乐， 陈桂生

Marinesco-Sjögren综合征(MSS；OMIM No.248800)，又称为遗传性共济失调-侏儒-智力缺陷综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传性共济失调综合征，主要表现为先天性白内障、小脑共济失调、肌张力减退引起的进行性肌无力和精神运动发育迟缓。MSS患者还可以观察到其他次要特征，如身材矮小、高促性腺激素性性腺功能减退和肌肉无力导致的肌肉萎缩、骨骼畸形。2005年，有两组研究人员报道了位于染色体5q31.2上SIL1核苷酸交换因子基因(SIL1)的隐性突变是MSS的主要遗传原因[1,2]。

本研究旨在报道1例父母为近亲结婚，以抽搐起病的Marinesco-Sjögren综合征患者，揭示SIL1基因(SIL1，NM_022464.4，c.785_800dup TGGAGGCCATCGAAGG，p.A269Gfs*88)中一种新的纯合突变，为进一步描述MSS中基因型-表型的相关性及临床诊治提供参考。

1 临床资料

患者,男,32岁，主因“发作性抽搐6 d”于2021年4月26日就诊于宁夏医科大学总医院门诊。患者于就诊前6 d突发意识丧失，抽搐状态，呼之不应，表现为双上肢屈曲状态，下肢伸直，双眼上翻，伴流涎、口吐白沫，无牙关紧闭，咬舌，无大小便失禁等不适，上述情况持续数秒钟后，症状完全缓解，上述情况间断发作3次，性质同前，遂就诊于我院门诊。其母述患者5岁时因不能独立行走就诊于儿科，完善头部磁共振示小脑发育不良，未予特殊处理。既往否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史。询问家族史父母系近亲结婚，育有2女1子(见图1)。门诊查体：脊柱侧弯，身高150 cm。神经科查体：神志清，言语缓慢，时间、地点及人物定向力正常，计算力正常，近记忆力减退，查体合作。双侧嗅觉正常。双眼粗测视力减退。嘱患者向左凝视时可见右眼颞侧球结膜黑色色素沉积，左眼外眼未见明显异常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏。双眼眼球活动基本正常，无眼震(见图2)。双上肢肌力4级，双下肢肌力3级[医学研究委员会(MRC)分级法]。四肢肌张力减低。双上肢肌肉无萎缩，双下肢肌肉轻度萎缩。四肢腱反射对称引出。髌阵挛及踝阵挛阴性。双侧指鼻试验欠稳准，双侧快速轮替试验笨拙。深浅感觉查体无异常。双侧病理征阴性。脑膜刺激征阴性。给予患者左乙拉西坦对症支持治疗。 2 m后对患者进行随访，症状较前缓解。

相关辅助检查：血常规、电解质、心肌酶、凝血4项正常。脑电图示清醒期θ波增多，额、中央区显著，轻度异常动态脑电监测。头部磁共振平扫+弥散示：小脑萎缩，小脑蚓部上浮，第四脑室扩张。双侧颞叶深部局部脑回变浅，右侧为著(见图3)。

综上所述，患者目前癫痫诊断明确，但具体原因仍不明确，根据家系内近亲结婚史及小脑发育不全，考虑基因遗传引起的可能性较大，查阅相关文献资料考虑Dandy-Walker综合征或Marinesco-Sjögren综合征。经患者及家属同意、宁夏医科大学总医院伦理委员会批准后，于2021年4月29日留取患者及其父母EDTA全血行基因检测，报告示检测到可以解释患者表型的致病性变异。SNV检测结果示该样本在Marinesco-Sjögren综合征相关基因SIL1存在一处纯合变异：c.785_800dupTGGAGGCCATCGAAGG(p.A269Gfs*88)(见图4、图5)，HGMDpro数据库中未见报道。家系验证结果显示此变异分别来自于其父母。根据ACMG指南，该变异可评级为致病变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3_Supporting；PVS1：LOF为致病机制的基因存在移码变异，导致NMD；PM2_Supporting：正常人群变异数据库未见报道；PM3_Supporting：检测到纯合变异)。

2 讨 论

Marinesco-Sjögren综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性共济失调综合征。由Marinesco于1931年首次报道，后有Sjögren于1950年做了更详细地描述。我国张朝正[3]首先临床报道了2例Marinesco-Sjögren综合征患者，Mclaughlin等[4]1996年报道了Marinesco-Sjögren综合征的MRI影像学特征。国内陆续报道了18例，但仅有1例合并癫痫发作且18例均未阐明与SIL1基因的作用机制。MSS的主要临床特征是神经肌肉功能减退(肌张力减退、肌无力和萎缩)、小脑共济失调、智力低下和白内障。核磁特征示：小脑蚓部、半球体积小,小脑脑沟增宽,侧脑室、三脑室、四脑室、脑池扩大,左颞叶脑回增大,胼胝体膝部略细小。MSS患者的小脑性共济失调通常由小脑萎缩引起的[5～8]。本例患者以癫痫起病，突发意识丧失，抽搐状态，呼之不应，表现为双上肢屈曲状态，下肢伸直，双眼上翻，伴流涎、口吐白沫，表现出典型的眼部特征、小脑共济失调及神经肌肉功能减退。脑电图示清醒期θ波增多，额、中央区显著，轻度异常动态脑电监测。头部磁共振可见小脑萎缩，小脑蚓部上浮，第四脑室扩张，双侧颞叶深部局部脑回变浅。经左乙拉西坦抗癫痫治疗后症状较前缓解，认知能力、共济失调及生活自理能力均有好转。Marinesco-Sjögren综合征为常染色体隐性遗传(AR)，理论上必须在两条等位染色体上同时出现致病性变异才有可能致病(纯合或复合杂合变异致病)。在MSS病例中已经发现了不同的SIL1突变位点[9]。

本例患者采用标准化方法从EDTA全血样本中行全外显子分析。对SIL1基因(NM_022464.4)进行序列分析，CNV检测结果示该样本在外显子水平未发现明确和疾病相关的拷贝数变异。但SNV检测结果示在Marinesco-Sjögren综合征相关基因SIL1存在一处新的纯合变异(p.A269Gfs*88)，患者父母SIL1基因的基因型分析均显示存在杂合变异。ACMG指南示该变异可评级为致病变异且HGMDpro数据库中未见报道。

MSS患者存在显著的表型异质性。SIL1编码伴侣蛋白70家族成员HSPA5的核苷酸交换因子，该因子在调节内质网功能中起着至关重要的作用。SIL1缺陷会破坏SIL1-HSPA5的相互作用，导致内质网中未折叠和错误折叠的蛋白质累积，增加内质网应激，从而诱导细胞退化。MSS是由SIL1的功能丧失引起的，最终导致ER中错误折叠的蛋白质积累和未折叠蛋白反应(UPR)激活。因此，MSS与神经退行性疾病基本致病机制相同，包括疾病特异性蛋白质的错误折叠和聚集以及UPR激活。最近的研究表明，UPR，特别是内质网 PKR 样激酶(PERK)分支的遗传和药理学调节，在这些疾病中提供了有效的神经保护作用[10]。同时，有证据表明SIL1的缺失存在自噬损伤[11,12]，自噬在调节骨骼肌功能方面起着关键作用，失控的自噬反应会导致肌肉功能丧失、蛋白质聚集、异常膜结构的存在以及肌浆网的扩张[13]，这些都与患者活组织检查的观察结果一致[1,12,14～16]。

综上所述，我们报道1例SIL1基因新的纯合变异位点p.A269Gfs*88导致的Marinesco-Sjögren综合征患者，进一步提高了我们对MSS临床特征和致病机制的认识。本病目前未发现特异的治疗方法，有病案报道白内障摘除术或原发性性腺功能衰竭的激素替代疗法可缓解症状[17]。MSS相关基因SIL1存在不同的突变位点且受影响组织具有多样性，对原发性缺陷病理机制理解尚不完全，这些都阻碍了MSS潜在治疗策略的探索。虽然这种多系统疾病的治疗方法仍然缺乏，但继续开发新的策略来对抗蛋白质折叠疾病将有助于进一步鉴定这种突变，并评估其功能影响。基因突变类型与临床表型的相关性尚待进一步研究。未来相关研究应更加关注SIL1基因不同突变组合与临床表型和疗效之间的关系。