反复发生的特鲁索综合征1例报告

李佳佳， 莫 多， 杨 蓉， 崔子婷， 于 澎， 董 铭

特鲁索综合征是一种与癌症相关的高凝状态引起的血栓形成综合征，起初被描述为与癌症相关的静脉血栓栓塞综合征，而后这一术语被应用得越来越广泛，现在的综合描述是“在诊断隐匿性内脏恶性肿瘤之前或伴随肿瘤出现的原因不明的多流域血栓形成事件”[1]。血栓形成事件包括脑梗死、肺梗死、心肌梗死、深静脉血栓形成等，其中，以急性多发脑梗死为首发表现的特鲁索综合征在肿瘤被发现前较少报道，其影像学表现特点也经常被忽视而没有和肿瘤关联起来，另外，同一患者影像学上发生在不同位置和脑血管流域的反复发生的特鲁索综合征十分罕见，现我们报道1例以急性多发脑梗死为首发症状的肺鳞状细胞癌患者，并分析其临床特点及病程演变中的影像学表现特点，以提高临床医师对弥散加权成像上梗死灶涉及3个及3个以上血管分布区域的(多流域)脑梗死患者的重视。

1 临床资料

患者，男性，68岁，因“左侧肢体麻木、右下肢肢体无力6 d”于2017年10月25日以“脑梗死”入院。患者于入院前6 d无明显诱因出现左侧肢体麻木及右下肢无力，走路不稳，向一侧偏斜，伴有饮水呛咳，近期体重未见明显增减。既往吸烟史30 y，冠心病、糖尿病病史13 y，脑梗死病史半年，否认家族性疾病遗传史。入院查体洼田饮水试验2级，右侧指鼻试验及跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg试验阳性，左侧肢体痛觉减退，右侧肢体病理征阳性,其余查体未见明显异常。辅助检查：肿瘤标志物、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物升高(见表1、表2)。颈部动脉彩超示颈动脉内中膜不均匀增厚、双侧颈部动脉斑块形成(多发)、右侧颈总动脉中段狭窄(﹤50%)、右侧椎动脉发育不对称，右侧管腔细，考虑右侧椎动脉发育不良。颅内段血管彩色多普勒超声示左侧大脑中动脉轻度狭窄。肺动脉CTA示双肺上叶肺动脉分支限局性点条状低密度影，不除外小栓子或伪影。心脏彩超及心电图未见异常。患者曾于2017年3月11日因右侧肢体无力3 d于我院门诊行头部MRI+DWI检查,本次入院前于2017年10月19日于外院行头部MRI+DWI检查，均提示双侧多发急性脑梗死(见图1、图2)。肺部多排CT二期增强示左肺上叶团片影，伴纵膈、左肺门淋巴结肿大，不除外恶性病变，建议进一步检查；双肺间质性肺炎。肺组织穿刺病理示穿刺组织内可见癌浸润，免疫组化结果支持为低分化鳞状细胞癌。免疫组化结果显示：Ki-67(+70%)，AEI/AE3(+)，CK/56，P40(部分+)，TTF-1(-)，CK(7+)，Syn(-)，CgA(-) ，Ventana：ALK(-)，Vimentia(-)，Napsina(-)，P63(+)。患者于2017年11月15日转入我院肿瘤科行放疗及化疗，于2017年11月30日放弃治疗。患者出院诊断为左肺低分化鳞状细胞癌(Ⅳ期)、急性脑梗死、特鲁索综合征。

表1 患者入院后两次肿瘤标志物监测

表2 患者入院后凝血指标监测

2 讨 论

特鲁索综合征是指一种与癌症相关的高凝状态，其中静脉血栓栓塞症是最常见的癌症相关血拴形成的临床表现，最常见的原发肿瘤部位是肺(17%)，还可见于胰腺(10%)、结直肠(8%)、肾脏(8%)和前列腺(7%)[2]。其发病机制及危险因素十分复杂且尚不明确，目前已知癌症的存在会通过一系列分子机制影响凝血过程，比如产生组织因子、炎性细胞因子、半胱氨酸蛋白酶、高分子黏蛋白、纤溶酶原激活物抑制物等，破坏患者的凝血和纤维蛋白溶解机制，导致血液呈高凝状态，此外，抗癌药物的应用也会增加患者血栓形成的风险[1～3]。血浆D-二聚体是反映纤维蛋白溶解功能的指标，患者D-二聚体升高说明体内存在高凝状态而产生继发性纤维蛋白溶解功能亢进，在一定程度上反映患者高凝状态的严重程度[4]。以往研究表明，特鲁索综合征患者的血浆D-二聚体水平与传统意义上脑梗死患者的血浆D-二聚体水平相比显著升高[4,5]。因此，我们可以通过检测患者血清中肿瘤标志物水平及血浆中D-二聚体水平来协助判断脑梗死病因。

无论潜在的发病机制如何，治疗特鲁索综合征的主要办法就是尽可能通过外科手术、放疗、化疗等方法消除恶性肿瘤[1,6]。此外，低分子肝素治疗应作为此类患者的首选治疗。低分子肝素通过抗凝血酶、激活肝素辅助因子Ⅱ和蛋白质C系统、促进组织因子途径抑制物的释放、中和各种炎症因子和趋化因子等机制，缓解患者体内的高凝状态，同时还通过阻断L-选择素和P-选择素与配体的特异性结合，抑制癌细胞的大量扩散转移[1]。研究表明，低分子肝素可能在短期内有效控制特鲁索综合征的临床症状，并在一定程度上预防下次血栓栓塞事件的发生，而直接口服抗凝剂尚未被推荐使用于此类癌症患者[7～9]。

根据以往报道，特鲁索综合征患者的影像学通常表现为“三流域征”(Three Territory Sign,TTS)，即病变部位累及单侧或双侧(双侧多见)前、后循环，包括3个或3个以上血管分布区域[10,11]，病变多呈无强化、非环形、聚集成团或单一部位的MRI弥散加权成像(DWI)高信号，直径约0.5～2.0 mm，以小梗死灶为主，单纯大面积梗死少见，多位于双侧大脑半球及小脑半球皮质、皮质下或深部白质区，分水岭少见，无弥漫皮质带状或深部灰质核团受累[11～13]。本例患者在恶性肿瘤被发现之前，两次行头部MRI+DWI均发现双侧多发急性脑梗死灶，第一次累及双侧前循环和后循环，位于双侧颞顶叶皮质及半卵圆中心白质内、双侧小脑半球，数量约10～20个；第二次再次累及双侧前循环和后循环，位于脑干、双侧小脑半球、双侧额顶枕叶皮质、半卵圆中心白质，分布于皮质及皮质下白质区，数量大于30个。患者在未接受治疗的情况下，第二次头部MRI DWI上显示少许梗死灶信号消失，提示梗死灶有吸收，而右侧顶叶、双侧小脑前、后叶高信号影增多，脑干、额叶及枕叶层可见新发高信号，结合患者临床表现，提示患者反复发生不同部位多流域脑梗死(2次特鲁索综合征)，病情进行性加重。

本病需与以下几种疾病进行鉴别诊断： 心源性脑栓塞：患者通常有明确的心脏疾病相关病史，影像学上容易累及皮质或深灰质交界区，前循环较后循环多见，梗死灶通常比特鲁索综合征少[14]；分水岭或低灌注脑梗死：梗死灶多分布于血管的交界区，多累及单侧，头颈部血管检查有严重血管狭窄的证据[12]；脑转移瘤：患者有肿瘤病史，影像学梗死灶多位于皮髓质交界区，瘤周水肿广泛，占位效应明显，增强扫描可见明显的强化影像，以环形强化多见，瘤内坏死时，囊壁呈厚薄不均或壁结节强化[15]。

本例患者CA125、CA724、细胞角蛋白19片段、鳞状细胞癌抗原及血浆D-二聚体水平均有不同程度的升高，无头颈部责任血管的明显狭窄、无心脏赘生物，未经放化疗及肝素治疗的情况下，两次影像学表现为部位不同的进展性皮质及皮质下散在的多发脑梗死灶，同时累及双侧前后循环，与其他原因所致的脑梗死可进行鉴别。由此，可以推测本例患者的发病机制可能是由于未能及时发现并控制肺癌进展及进行抗凝治疗，患者血液持续处于高凝状态，从而导致了脑梗死的多次发生、发展。因此，对于D-二聚体明显增高，影像学表现为散在的、多发的、累及多血管流域的脑梗死患者，应警惕特鲁索综合征，需要及时通过血清肿瘤标志物检测、PET-CT等方法排查患者有无隐匿性恶性肿瘤，并立即进行低分子肝素抗凝治疗及针对原发肿瘤的手术或放化疗，以改善患者临床症状及预后。