纳米金作为抗肿瘤药物载体的研究进展

李昆钊，刘颖慧，代英辉，王东凯*

（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳，110016；2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳，110016）

纳米金（gold nanoparticles, AuNPs）是指利用物理或化学方法制备的微小粒子，直径在 1～100 nm 之间，AuNPs 的制备过程相对较简单，但是用途却非常广泛。

AuNPs可作为抗肿瘤药物载体，因其独特的性质被广泛应用于宫颈癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌、前列腺癌[1-6]等疾病。传统的药物治疗癌症无法实现靶向递药，导致药物用量大、药效差，肿瘤细胞很难被消除，甚至有些正常细胞也会受到药物影响。AuNPs 因其特殊的表面性质可以被不同的化学基团修饰，如叶酸、聚乙二醇、蛋白质、氨基酸、抗体 、谷胱甘肽[7-10]等以达到靶向递药的效果。表面修饰后的 AuNPs[11]实现药物在肿瘤组织的精确释放，减小对正常细胞的毒性，降低药物的不良反应，减少药物的毒副作用。

AuNPs 作为抗肿瘤药物载体在肿瘤治疗中备受关注。笔者主要从不同形状的 AuNPs 介绍、AuNPs 作为抗肿瘤药物载体的优势、AuNPs 抗肿瘤药物载体的制备、AuNPs 的载药方式、AuNPs抗肿瘤药物载体的修饰、AuNPs 抗肿瘤药物载体的质量评价、AuNPs 载药体系在肿瘤治疗上的应用等方面进行综述。

1 不同形状的纳米金

AuNPs 有各种各样的形状，有球形、壳形、星形、笼形等形状。不同粒径、不同形状的 AuNPs有不同的性质，可根据不同的要求制备不同的 AuNPs，以下将详细介绍不同形状的 AuNPs。

1.1 金纳米颗粒

金纳米颗粒是球形的 AuNPs，金纳米颗粒常被用作递送抗肿瘤药物的载体。Mahalunkar 等[12]用叶酸（FA）修饰金纳米颗粒运载抗肿瘤药姜黄素，通过FA特异性靶向肿瘤部位，增强抗肿瘤药物姜黄素的持续释放，从而提高治疗效果。Law 等[13]用 FA 修饰金纳米颗粒然后与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合物偶联，包载抗肿瘤药物雷公藤红素，实验结果显示药物包封率高，载药量高，肿瘤细胞对药物的摄取率也很高，对乳腺癌细胞有明显的抑制作用。金纳米颗粒的透射电镜图像见图 1。

Fig. 1 TEM image of gold nanoparticle (AuNP)[13] 图 1 金纳米颗粒的TEM图像

1.2 金纳米棒

金纳米棒的形状是棒形的，见图 2。金纳米棒在肿瘤治疗方面也有较多应用[14]，如 Zhu 等[15]研制了一种多肽修饰的金纳米棒作为纳米载体，同时载抗肿瘤药紫杉醇（DTX）和姜黄素，协同化疗和光热治疗肿瘤。Liu 等[16]制备了氨基酸包覆金纳米棒载阿霉素（DOX），协同光动力治疗和化疗，研究其对卵巢癌细胞的作用。

Fig. 2 HRTEM micrographs of CTAB-GNR (A) and FEGGHDOX-GNR (B). The average width and length of GNR were about 12.7 nm and 47.2 nm, respectively, and the polymer layer thickness on the GNR surface was 1.7 nm[15] 图 2 (A) CTAB-GNR 的高分辨透射电镜图像、(B) FEGGHDOX-GNR 的高分辨透射电镜图像；GNR 的平均宽度和长度分别约为 12.7 nm 和 47.2 nm，GNR表层聚合物厚度为 1.7 nm

1.3 金纳米笼

金纳米笼具有空心、多孔壁结构，由于其良好的生物相容性以及光热转换效应被广泛用于药物输送和肿瘤治疗。Dong 等[17]开发了金纳米笼载化疗药物 DOX 的可溶解透明质酸微针，制得的微针能穿透皮肤并溶解在皮肤中，然后在肿瘤部位释放药物。同时在近红外光照射下引发金纳米笼的光热效应与 DOX 的化疗作用协同破坏肿瘤。不同尺寸的金纳米笼对药物的包载效果也不同，因此在制备载药金纳米笼时选择合适的粒径也至关重要。金纳米笼的 TEM 形态观察[62]见图 3。

Fig. 3 TEM images of gold nanocages[62] 图 3 金纳米笼的 TEM 形态观察

1.4 金纳米星

金纳米星有独特的星形尖状结构，见图 4[63]。史嫣楠等[18]制备了介孔二氧化硅包覆的金纳米星作为抗肿瘤药物 DOX 的载体，采取化疗与光热治疗相结合的方法治疗肿瘤，其药物的包载量 9.8% ± 0.6%，药物的释放率接近 80%。丁冠宇等[19]制备了功能化金纳米星作为药物载体，载药 DOX。DOX 的包封效率为 24%，负载效率为 4.8%，所合成的金纳米星复合材料作为抗肿瘤药物载体较好。

Fig. 4 TEM image of gold nanostars (a), HRTEM image of gold nanostars (b), SADE patterns (c, d)[63] 图 4 (a)金纳米星的 TEM 图像、(b)金纳米星的 HRTEM 图像、(c, d)SADE 图像

1.5 金纳米壳

金纳米壳也是 AuNPs 的一种形式，具有球状分层的复合结构，Lee 等[20]制备了金纳米壳作为铂类化疗药物二氯（1, 2-二氨基环己烷）铂（II）的纳米载体，含药量为 7.8 ± 1.35%。金纳米壳不仅可以作为药物输送平台，还可以提供显著的光热效应，从而实现化学-光热协同治疗。金纳米壳的制备可以采用晶种生长法，以 H2O2为还原剂制备金纳米壳。不同浓度的 H2O2制备的金纳米壳的 SEM 图[64]见图 5。

Fig. 5 SEM images of GNSs prepared by different concentrations of H2O2 (a-d is 50, 100, 200, 250 μmol·L-1, respectively)[64] 图 5 不同浓度 H2O2 制备的 GNSs 的 SEM 图（a-d 分别为 50, 100, 200, 250 μmol·L-1）

1.6 其他形貌的纳米金

载药 AuNPs 的表现形式多种多样，除了上述几种常见表现形式之外，金纳米花[21]、金纳米线[22]等更多形式的 AuNPs 被用作抗肿瘤药物的载体。

2 纳米金作为抗肿瘤药物载体的优势

AuNPs 与其他抗肿瘤药物载体相比有以下几点优势：（1）金为惰性金属，化学性质稳定，毒性相对较小，对患者的伤害较小[23]，且生物相容性好。（2）金纳米粒子粒径较小，因此在肿瘤组织中有较高的通透性，使得载药的 AuNPs 在肿瘤部位释药[24]。（3）AuNPs 有较大的表面积，可以包载疏水性药物，提高药物的溶解性[25]。（4）AuNPs 作为抗肿瘤药物载体经修饰后可实现靶向给药，提高药效，降低副作用，比如利用叶酸、聚乙二醇等修饰载药 AuNPs[26]。

3 纳米金抗肿瘤药物载体的制备

AuNPs 因其优异的性能被广泛应用于抗肿瘤药物的递送，AuNPs 的制备方法较多，主要包括化学法、物理法以及绿色合成法等。化学法又包括还原法、晶种生长法、相转移法、模板法等方法。物理法包括热分解、物理粉碎法、辐照分解等方法。化学法和物理法是合成 AuNPs 的传统方法，绿色合成法是新型、绿色的制备方法。绿色合成法主要利用植物源材料、真菌、细菌等天然绿色试剂制备 AuNPs。以下将从化学法、物理法以及绿色合成法具体阐述 AuNPs 的制备方法。

3.1 化学法

3.1.1 还原法

还原法的本质是氧化还原反应，利用合适的还原剂把溶液中的 Au3+还原成 Au，然后还原得到的 Au 进一步聚集成核形成 AuNPs。选择不同的还原剂能制备不同形貌、大小的 AuNPs。柠檬酸钠还原法是 1951 年 Turkevich[27]等最早提出可以制备可控粒径 AuNPs 的方法，具有简单、快速、稳定的特点，柠檬酸钠还原法至今仍是合成金纳米颗粒的常用方法。在制备金纳米颗粒时，通过改变反应过程条件能得到不同大小的金纳米颗粒。

3.1.2 晶种生长法

在合成 AuNPs 时，可以对 AuNPs 的形状、大小、结构等方面进行控制。但是晶种生长法的缺点是制备的 AuNPs 粒径均一性较差，合成效率也比较低。该法的原理是首先通过化学还原法制备出微小的 AuNPs 作为晶种，然后将晶种放置于添加了不同比例还原剂的溶液中，使 Au3+不断被还原为 Au 在晶种上定向沉积，最终形成各种不同形状、大小、结构的 AuNPs。在制备过程中控制生长液的成分可以得到不同形状的 AuNPs，如徐宏妍等[65]通过控制生长液的量，制备出了星形、棒状、梭状的 AuNPs。在晶种生长法中，用三步种子生长法可以制备不同纵横比的金纳米棒。

3.1.3 相转移法

相转移法是利用表面活性剂对 AuNPs 进行异相转移[28]。1994 年，Brust[29]等人提出用硫醇来稳定 AuNPs 的合成方法。Brust 法分为单相和双相法，双相法提出时间较早，双相法是在水相和有机相的混合溶液中，借助表面活性剂将水相中的 Au3+转移到有机相中，然后用还原剂将 Au3+还原为 Au，最后用硫醇稳定剂将其包覆保护起来。

3.1.4 模板法

模板法是借助具有微孔的纳米材料作为模板， 结合化学沉积等各种沉积技术在微孔中制备AuNPs。该法的优点是容易控制 AuNPs 的大小和形貌，可以制备金纳米棒、金纳米颗粒、金纳米簇等不同形状的 AuNPs，易制得均一性较好的 AuNPs。如 Tseng 等[30]以半胱氨酸为模板，NaBH4为还原剂制备金纳米簇。Luo 等[31]以谷胱甘肽为模板制备金纳米簇。

3.2 物理法

物理法主要是用机械物理的方式把原材料 Au 粉碎成 AuNPs，主要包括物理粉碎法、热分解[32]、辐照分解[33]等方法。物理法制备得到的 AuNPs 形貌和大小难以控制，因此很大程度上限制了物理法的应用。

3.3 绿色合成法

绿色合成法是一种简单高效、安全绿色的制备 AuNPs 方法。该方法主要利用植物源材料、真菌、细菌等天然绿色试剂制备 AuNPs，可以生产出形貌、结构、用途多样的AuNPs。

张源等[34]用绿茶提取液与四氯金酸溶液在室温下反应 10 min 成功制备了 AuNPs。通过改变绿茶提取液用量、反应温度和反应时间等制备条件，得到了 AuNPs 制备的最佳条件。在高盐和强酸碱环境下，与柠檬酸钠制备的 AuNPs 进行比较，柠檬酸钠制备的 AuNPs 发生了团聚，而绿茶提取液制备的 AuNPs 没有团聚，结果表明该方法制得的 AuNPs 有更好的稳定性。

Sun 等[35]以通菜提取物为原料，采用绿色合成法合成 AuNPs，并通过多种技术进行了表征，发现通过植物介导的合成可以达到约 50 nm 的纳米级粒径。对这些纳米颗粒进行表征后，它们表现出了针对肺癌细胞系（A549）的体外抗癌活性。

Clarance 等[36]利用真菌茄病镰刀菌 ATLOY-8 绿色合成金纳米颗粒，Patil 等[37]利用海洋细菌 BC74171T 通过绿色合成法制备了金纳米颗粒。

绿色合成法制备 AuNPs 表现出良好的稳定性，但绿色合成法制备 AuNPs 仍面临着巨大挑战，未来仍需探索更多新的绿色源和更加完善的方法。

4 纳米金的载药方式

根据药物与 AuNPs 连接的方式不同，AuNPs 载药的方式也不同。目前 AuNPs 载药的方式主要有以下两种，包括非共价结合和共价结合。

4.1 非共价结合

非共价结合中，AuNPs 载药主要是借助 AuNPs 和药物之间的疏水作用、氢键、静电等。非共价结合的优点是 AuNPs 与药物之间连接的比较简单，易于释药。S. Thambiraj 等[2]采用非共价法使 AuNPs 与抗癌药物 DTX 偶联，采用共价法使其与 FA 偶联，制备了一种有前途的 AuNPs 载药系统，可以用于各种癌症的治疗。

4.2 共价结合

共价结合是指 AuNPs 或表面修饰后的 AuNPs 与药物通过共价键结合，共价结合比非共价结合更加稳定，能更高效的靶向释药到肿瘤组织。刘树亮等[48]以 FA 作为靶向分子，以在酸性环境下易断裂的顺乌头酸酐作为连接键结合 DOX，使药物可以靶向聚集于 FA 受体高表达的宫颈癌 HeLa 细胞表面。EMİK 等[47]用 FA 修饰 AuNPs，然后将抗癌药物甲氨蝶呤（MTX）与其偶联，获得新型的纳米级靶向药物载体系统，靶向癌细胞。Eshghi 等[29]合成、表征了原卟啉 IX（PpIX）结合的 AuNPs，将疏水性光动力治疗药物递送至宫颈癌细胞系。

5 纳米金作为抗肿瘤药物载体的修饰

AuNPs 由于其本身特有的物理性质，使得纳米级别的 AuNPs 很容易进入不同的细胞内。如何使这些载药的 AuNPs 靶向到达肿瘤部位是研究人员一直探讨的问题。对 AuNPs 进行表面修饰，将载药 AuNPs 与各种生物化学分子结合起来使之能够靶向到达肿瘤组织，实现药物在肿瘤组织的精确释放。以下将从叶酸、聚乙二醇、蛋白质、氨基酸、抗体、谷胱甘肽等修饰载药 AuNPs 方面做具体阐述。

5.1 叶酸修饰纳米金

FA 是机体细胞生长和繁殖所必需的物质，对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。FA 在增生旺盛的细胞中需求量更大，所以 FA 受体一般在正常细胞表面低表达，在肿瘤细胞表面高表达。利用 FA 受体在肿瘤细胞表面的特性，采取 FA 修饰 AuNPs，结合抗肿瘤药物构建 FA 靶向肿瘤组织的载药体系。

Mahalunkar 等[12]用逐层组装的方法制备了 FA 修饰的负载姜黄素的 Au-PVP 纳米管，增强抗癌药物姜黄素的持续释放，提高治疗效果。用紫外-可见光谱、傅立叶变换红外光谱、X 射线粉末衍射和热重分析等方法对叶酸-姜黄素-金-聚乙烯吡咯烷酮纳米粒（FA-Curau-PVP NCS）进行表征，用 MTT 比色法检测 NCS 的体外抗癌和抗侵袭效果，用乳腺癌原位小鼠模型研究了 NCS 的体内抗肿瘤效果。研究结果表明，FA 修饰载药 AuNPs 治疗乳腺癌是一种很有前途的方法，在不损害正常细胞的情况下进行肿瘤特异性治疗。FA-Curau-PVP NCS 逐层组装示意图见图 6。

Fig. 6 Schematic diagram of layer-by-layer assembly of folic acid-curcumin-gold-polyvinylpyrrolidone nanoparticles[12] 图 6 叶酸-姜黄素-纳米金-聚乙烯吡咯烷酮纳米粒子逐层组装示意图[12]

5.2 聚乙二醇修饰纳米金

聚乙二醇（PEG）是一种安全、无毒的聚合物，是环氧乙烷的寡聚物或聚合物。由于传统药物难以靶向聚集肿瘤部位，导致药效不高。用 PEG 修饰载药 AuNPs 能极大的改善这一点，能明显增强渗透性和滞留效应，以更小的药量达到更大的药效。

Fig. 7 The biodistribution of PEGylated gold nanoparticles in tumor bearing mice for different times after the injection administration measured by ICP-OES analysis[38] 图 7 PEG 化载药 AuNPs 注射后不同时间在荷瘤小鼠体内的分布[38]

Wang 等[38]用电感耦合等离子体发射光谱仪（ICP-OES）、透射电镜（TEM）和组织学成像技术研究了 X 射线合成的 PEG 化载药 AuNPs 在荷瘤小鼠体内的空间分布和随时间的蓄积。研究表明，PEG 化载药 AuNPs 在肿瘤区域强烈积聚，是正常肌肉组织中的 25 倍。PEG 化载药AuNPs 注射后不同时间在荷瘤小鼠体内的分布（见图 7）。注射 12 小时后，肿瘤、脾和肝组织中的这种蓄积随着时间的增加而增多，而对于大多数非肿瘤区域（血液、肺、脑、心脏和肾脏），这种蓄积会饱和或减少。这一结果可以证明 PEG 化载药 AuNPs，特别是那些通过 X 射线照射制备的 AuNPs，可以用于靶向药物输送、放射治疗和放射诊断。

Arnold B 等[39]研究了 PEG 化载药金纳米颗粒对脑微血管渗透的影响，为设计合理的 PEG 化载药金纳米颗粒被动靶向恶性肿瘤奠定基础。在实验中设计并表征了不同粒径（4～24 nm）和不同 PEG 链长（分子量 1 000～10 000）的金纳米颗粒，用体外模型模拟允许运输的脑微血管系统，研究颗粒大小和 PEG 链长有关的渗透特性。研究表明，较短的 PEG 链长（分子量为 1 000～2 000）与最小的粒径相结合，可获得最佳的渗透性能。

5.3 蛋白质修饰纳米金

金纳米颗粒易于表面功能化并且能够以不同的方式进入人体细胞而主导着生物医学领域的研究[40]。用生物分子覆盖金纳米颗粒使其具有水分散性和更好的生物相容性，在肿瘤治疗方面具有更广泛的应用[41]。包覆蛋白质的载药金纳米颗粒具有优异的生物相容性，Hameed 等[42]采用绿色化学还原的方法合成了包覆蛋白质的载药金纳米颗粒用于细胞摄取研究。研究结果是所有包被蛋白质的载药金纳米颗粒均被 MG-63 骨肉瘤细胞摄取。Karen 等[43]制备了白蛋白结合载药 AuNPs，结果显示载药 AuNPs 稳定性提高，与血浆蛋白的相互作用减少，对恶性肿瘤细胞具有靶向效应和更好的选择性。

5.4 氨基酸修饰纳米金

Liu 等[44]制备多种氨基酸（谷氨酰胺和赖氨酸）修饰载药 AuNPs，这些 AuNPs 在 pH7.4（血液系统）时表现出电中性，可以防止正常细胞的内吞作用；在 pH6.8 时（肿瘤微环境），这些 AuNPs 带正电荷，促进肿瘤细胞对这些纳米粒子的内吞，表现出很好的肿瘤选择性。当细胞摄取后，肿瘤细胞中的特异性酶（转谷氨酰胺酶）将催化谷氨酰胺和赖氨酸的聚合，使这些 AuNPs 在细胞内组装，从而为精确的肿瘤治疗提供优异的性能。

5.5 抗体修饰纳米金

Dziawer 等[45]研究开发了一种曲妥珠单抗修饰的载药金纳米颗粒作为 HER2 阳性乳腺癌局部治疗的前瞻性方法。研究表明，其对未表达 HER2 的人卵巢 SKOV-3 细胞系表现出更高的亲和力和细胞毒性，并且能有效地内化并沉积在细胞核附近。这些发现表明曲妥珠单抗修饰的载药金纳米颗粒作为治疗表达 HER2 受体的乳腺癌具有广阔的前景。

5.6 谷胱甘肽修饰纳米金

Lamyaa 等[46]设计开发了谷胱甘肽（GSH）修饰的小尺寸金纳米粒子载体增强肿瘤细胞的光热治疗，水溶性天然多肽 GSH 被用来包被金纳米颗粒。近红外光照射下，谷胱甘肽-金纳米粒在癌细胞中积聚而且有明显的毒性效应。由于其等电点的影响，GSH 被认为是 pH 响应材料。GSH 的等电点值与肿瘤细胞的 pH 值相当，这使得谷胱甘肽-金纳米粒对酸性肿瘤环境有更强的 pH 响应。

6 纳米金抗肿瘤药物载体的质量评价

AuNPs 抗肿瘤药物载体主要是通过红外光谱、紫外-可见光谱、透射电子显微镜、动态光散射、热重分析仪等进行表征，从 AuNPs 药物载体的粒径、形态、Zeta 电位、包封率和载药量等方面对其进行质量评价。

6.1 粒径

粒径是药物载体质量评价中重要的一部分，不同粒径的载体其载药量也会不同。单玉萍等[68]制备了负载药物多柔比星的不同粒径的金纳米笼，计算不同粒径金纳米笼的载药量。在等摩尔浓度的金纳米笼条件下，50 nm 金纳米笼载药量为 14.24 μg，100 nm 金纳米笼载药量为 193.72 μg。研究结果显示，在等摩尔浓度的金纳米笼条件下，粒径越大的金纳米笼的载药量越大。S. Thambiraj 等[2]将 DTX 负载在金纳米颗粒上，制成 AuNPs-DTX-FA，并对其表面形貌、结晶度、结构、光学性质等进行表征。FE-SEM 和 HR-TEM 分析了合成的 AuNPs 和 AuNPs-DTX-FA 的表面形貌和结构，球形 AuNPs 的平均粒径为 18 nm，粒径均一。

6.2 形态

最常见的 AuNPs 载体是球形的，不同形态的载体也会影响药物的释放和吸收。Dhamecha 等[65]将 DOX 负载到 AuNPs 中，并对其粒径、表面形态、Zeta 电位等进行了表征，AuNPs 在 532 nm 处显示表面等离子体共振，表明存在以球形为主的 AuNPs（见图 8）。徐宏妍等[66]制备了不同形状的 AuNPs，用 TEM 表征制备的 AuNPs，不同图案的 AuNPs 的 TEM 照片见图 9。

Fig. 8 TEM image of synthesized AuNPs[65] 图 8 制备 AuNPs 的 TEM 图像[65]

Fig. 9 TEM images of gold nanoparticles with different patterns[66] 图 9 不同形态的金纳米粒子的 TEM 图像[66]

6.3 Zeta 电位

Zeta 电位会影响 AuNPs 药物载体的稳定性。YÜCEL 等[47]在 GSH 存在下合成 AuNPs，用FA 修饰，然后与 MTX 偶联制得 MTX/Au-GSH-FA，测定了 MTX/Au-GSH-FA 的粒径、形貌、稳定性和药物释放特性。根据 TEM 观察，MTX/Au-GSH-FA 结构为单分散，呈规则球形。用 DLS测定了 MTX/Au-GSH-FA 在水溶液中的粒径和 Zeta 电位，Au-GSH 的粒径为 2.3 nm，FA 修饰和 MTX 共轭后的颗粒尺寸分别增加到 5.6 nm 和 11 nm。在每次修饰反应后，颗粒的 Zeta 电位都有所增加，Au-GSH、Au-GSH-FA 和 MTX/Au-GSH-FA 的 Zeta 电位分别为 0.87 mV、3.00 mV 和 25.20 mV。结果表明，由于其相对较高的 Zeta 电位，该纳米粒子具有良好的稳定性。

6.4 包封率和载药量

药物载体的包封率和载药量会影响抗肿瘤药物的治疗效果，包封率是指负载的药物占药物总量的百分比，载药量是指负载的药物占药物载体总重量的百分比。Law 等[13]用 AuNPs 包载雷公藤红素，对其进行表征，测定聚合物的溶解性、包封性和体外释药性能。根据公式计算雷公藤红素的包封率和载药量分别为 93.69 ± 0.41% 和 49.97 ± 0.22%，高包封率和载药量使得药物对乳腺癌细胞有明显的抑制作用。Guan 等[67]将 PEG 与空心金纳米球（HGNs）偶联，负载抗癌药物顺铂，制得 cis PEG-HGNs 以靶向宫颈癌。对比 cis-HGNs 和 cis PEG-HGNs 的包封率和载药量，分别为 84.6%和 86.7%，无显著差异。但由于 HGNs 中空的空腔，其包封率较 AuNPs 提高了近一倍。

7 在肿瘤治疗方面的应用

7.1 化疗

目前，肿瘤的非手术治疗仍以化疗为主，但是缺乏对肿瘤组织的靶向性，会对正常细胞产生毒副作用，存在不良反应。由于 AuNPs 易于表面修饰，修饰后的 AuNPs 可以作为抗肿瘤药物的载体，使抗肿瘤药物在肿瘤组织释放，提高药物疗效，降低不良反应。如 EMİK 等[47]用三步法制备载 MTX 的球形金纳米粒（MTX/Au-GSH-FA），MTX/Au-GSH-FA 能靶向癌细胞，提高药效。刘树亮等[48]构建了 FA 靶向的 AuNPs 载药阿霉素（Au-BSA-DOX-FA），以 FA 作为靶向分子，使药物可以靶向聚集于 FA 受体高表达的宫颈癌 HeLa 细胞表面。研究表明，合成的 Au-BSA-DOX-FA 对 HeLa 细胞的杀伤效果优于单纯使用 DOX 的杀伤效果。S. Thambiraj 等[2]采用非共价法使 AuNPs 与抗癌药物 DTX 偶联，共价法偶联 FA，AuNPs 化合物合成的示意图见图10。然后对其进行表征，通过体外抗肺癌细胞株（H520）的实验，评价了合成 AuNPs 的细胞毒性。与对照组相比，肿瘤细胞存活率下降了近 50%。综上所述，AuNPs 作为抗肿瘤药物载体是有前途的，可以用作各种癌症化疗药物的载体。

Fig. 10 Schematic representation of the synthesis of AuNPs based conjugates[2] 图 10 AuNPs 化合物合成的示意图[2]

7.2 光热治疗

光热治疗主要利用热效应杀死肿瘤细胞，肿瘤部位的光热剂在外部近红外光的照射下，吸收近红外光转化为热，肿瘤部位迅速升温，高温条件下蛋白质失活、细胞膜结构被破坏，从而达到肿瘤治疗的效果。AuNPs 作为抗肿瘤药物载体在肿瘤的光热治疗中，具有其他药物载体所不具备的显著的光热效应，因此可以用于肿瘤的光热治疗。金纳米棒、金纳米壳、金纳米笼、金纳米星等材料作为抗肿瘤药物载体时均表现出较好的载药性能和红外光吸收特性。

金纳米棒应用于光热治疗较多，但是金纳米棒也有缺陷，其无孔结构和较低的比表面积导致载药量很低，严重限制了其在药物输送方面的应用。研究人员开发了多种方法对金纳米棒表面进行改性，Hou 等[49]开发了一种聚乙二醇-b-多肽修饰的金纳米棒，联合化疗-光热治疗，利用金纳米棒将药物靶向输送到肿瘤部位。孙宏浩等[50]以金纳米棒为骨架，作为抗肿瘤药物 DOX 的载体。然后在金纳米棒表面包裹介孔二氧化硅，介孔二氧化硅表面修饰近红外敏感的香豆素，实现金纳米棒作为药物载体和光热治疗的结合。

金纳米壳作为抗肿瘤药物载体在光热治疗中也有较多的应用，如 Zhang 等[51]以金纳米壳作为抗肿瘤药物载体，包载天然抗肿瘤活性成分蟛蜞菊内酯，在 808 nm 近红外光照射下，8 小时药物释放量达到 97.34%，有良好的肿瘤抑制效果。

Chuang 等[52]利用封装在脂质体中的金纳米笼为载体，有效地将近红外光辐射转换为局部热量，从而触发药物释放。另外，将粘蛋白-1 适体缀合在脂质体的表面上充当识别探针，以增强细胞对这些脂质体的吸收。实验结果表明，有效地控制了靶向药物的释放，显著提高了药物的效力，同时最大程度地减少了药物的副作用，使其成为有前途的癌症治疗方法。

最近金纳米星在光热治疗领域也受到广泛关注，金纳米星是星形结构的金纳米材料。金纳米星制备简单，而且有较大的表面积，光热效应突出。张仪娜等[53]成功制备了双糖聚合物接枝金纳米星为抗肿瘤药物载体，平均粒径为 50～100 nm 而且具有良好的稳定性。经光热测试可知该复合粒子的光热转换效率达到 50.54%，修饰后的金纳米星具有良好的光热转换能力。

7.3 光动力治疗

光动力治疗是指借助靶向分子将光动力药物导入身体里的癌症组织，然后经光照产生单线态氧杀死肿瘤细胞。光动力治疗是一种局部治疗的手段，所以不会损伤人体正常细胞，具有良好的选择性和适用性，但是光敏剂往往靶向性差，所以利用纳米材料作为载体搭载光敏剂可以提高其靶向性和稳定性。AuNPs 不光能作为抗肿瘤药物载体，也是一种较好的搭载光敏剂的载体。

Eshghi 等[54]合成、表征了原卟啉 IX（PpIX）偶联的 AuNPs，将疏水性光敏剂递送至宫颈癌细胞系，原卟啉 IX 偶联 AuNPs 合成示意图见图 11。PpIX-AuNPs 结合物是一种高效的药物载体，可以将光敏剂输送到细胞内。Camerin 等[55]研究了一种 PEG 修饰金纳米颗粒，然后负载锌（II）-酞菁衍生物光敏剂用于光动力治疗无色素性黑色素瘤的方法，40% 的小鼠完全治愈，没有再生长肿瘤。这些结果表明，AuNPs 作为载体用于光动力治疗肿瘤是很有前景的。

Fig. 11 Schematic illustration of the synthesis of protoporphyrin IX—conjugated gold nanoparticle[54] 图 11 原卟啉 IX 偶联 AuNPs 合成示意图[54]

7.4 免疫治疗

免疫治疗是通过激活人体免疫系统，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀灭。脂质体、AuNPs 等多种纳米材料已被用于肿瘤免疫治疗药物的递送，AuNPs 因其独特的优势更加受到了人们的关注。AuNPs 在体内能特异性地将免疫制剂运送至效应部位，降低药物的不良反应，提高药物的治疗效果。

罗静等[56]设计了一种以空心金纳米球（HGNs）作为免疫刺激剂寡脱氧核苷酸（CpG）载体的免疫治疗方法，通过共聚焦显微镜观察到 CpG-HGNs 比单独的 CpG 有更大的细胞摄取量。因此空心金纳米球是一种很好的载体，能够把免疫刺激剂 CpG 运输到效应部位。

7.5 基因治疗

基因治疗是利用外源基因定向纠正或补偿异常基因，使细胞恢复正常功能的癌症治疗方式。基因治疗的方式目前有以下几种类型，如基因抑制疗法、基因增强疗法、基因编辑或校正疗法。但是外源基因缺乏生理稳定性、组织特异性和细胞摄取能力。因此，需要基因载体来帮助特异性地内化到细胞内，但是传统的基因载体表现出很强的免疫应答，所以非病毒载体在未来的基因治疗中更具吸引力。AuNPs 载药体系具有结合能力强、细胞内化效率高、细胞毒性低、释放可控性好等优点，在基因治疗中被广泛研究。

谭曼曼课题组[57]结合基因治疗和光热治疗，设计了一种新型的 AuNPs 载体。以金纳米棒为骨架，修饰 11-巯基十一烷酸-聚乙烯亚胺（MUA-PEI），同时修饰半乳糖，实现特异性靶向肝癌细胞。构建小鼠肝癌模型，实验结果显示可以有效地抑制肿瘤的生长。Du 等[58]合成了 FA 靶向脂质包覆 AuNPs 的基因载体，研究不同掺杂量 AuNPs 的基因治疗效果。实验表明，AuNPs 占 2.5% 时具有较强的靶向能力和较高的转染效率，有利于其在高表达 FA 受体的肿瘤细胞的基因治疗中的应用。我们相信 AuNPs 载药体系将在基因治疗中得到更广泛的应用。

7.6 其他方面

为了提高肿瘤的治疗效果，研究者们陆续将两种或两种以上的治疗方法结合在一起达到协同治疗。如李丹等[59]将 AuNPs 和光敏剂同时连接到氧化石墨烯上，研究光热与光动力联合治疗肿瘤效果和成像功能。Liu 等[60]制备了氨基酸包覆金纳米棒与 DOX 协同光动力治疗和化疗，研究其对卵巢癌细胞的作用。华东理工大学朱维平教授[61]创新发明了一种自加速过氧化氢刺激响应型金纳米囊泡，实现了对小鼠肿瘤化疗和饥饿治疗的协同。

8 结语

本文主要对 AuNPs 作为抗肿瘤药物载体的研究进展做了比较详细的阐述，AuNPs 具有毒性小、生物相容性好以及能包载疏水性药物等优势。具体介绍了不同形貌的 AuNPs，AuNPs 抗肿瘤药物载体的制备及质量评价，AuNPs 的载药方式，AuNPs 通过表面修饰能实现靶向递药以及 AuNPs 在肿瘤治疗方面的应用等。

目前，关于 AuNPs 抗肿瘤药物载体的研究非常多，AuNPs 作为抗肿瘤药物载体在临床的治疗中也是非常有价值的，有着非常好的发展前景。