激光粒度仪在甲硝唑粒度测定中的应用

李玉斌，江 靖，龙彧茵，周晓敏，陈 彪

（四川科伦药业股份有限公司，四川 资阳，641300）

常用的粒度测定方法有显微镜法、筛分法、沉淀法及光散射法等。显微镜法，是采用光学显微镜（粒度范围 0.8～150 μm）或电子显微镜（0.001～5 μm）来观察，可以观察颗粒产品结合成聚集体以及破碎为碎块的情况，因此在测量过程中有可能考虑颗粒的形状，绘出特定表面的粒度分布图，而不只是平均粒度的分布图；但是在用电子显微镜对超细颗粒的形貌进行观察时，由于颗粒间普遍存在范德华力和库仑力，颗粒极易形成球团，给颗粒粒度测量带来困难。筛分法，适用于测量粒度为 30 μm 以上的颗粒，优点在于其设备简单、操作简便、易于实行，缺点是在筛分操作过程中，颗粒有可能破损或断裂，因此筛分特别不适合测定长形针状或片状颗粒的粒度。沉降法，是基于颗粒处于悬浮体系时，颗粒本身重力（或所受离心力）、所受浮力和黏滞阻力三者平衡，并且黏滞力服从斯托克斯定律来实施测定的，适用范围较为受限，需满足以下条件：颗粒接近于球形，并且完全被液体润湿；颗粒在悬浮体系的沉降速度是缓慢而恒定的，而且达到恒定速度所需时间很短；颗粒在悬浮体系中的布朗运动不会干扰其沉降速度；颗粒间的相互作用不影响沉降过程[1-3]。光散射法，单色光束照射到颗粒供试品后即发生散射现象，由于散射光的能量分布与颗粒的大小有关，通过测量散射光的能量分布（散射角），依据米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，即可计算出颗粒的粒度分布。该法具有测量速度快、测量范围广（0.02～3 500 μm）、测量精度高、重复性好、适用对象广、适于在线测量并且能得到粒度分布和占比的详细数据等优点[4-7]。

马尔文激光粒度仪有两种测试方式可选，干法激光粒度仪是采用空气作为分散介质，利用紊流分散原理，保证样品被充分分散。适合测试干粉物料，特别是易和水发生化学反应以及在液体中容易发生形状变化的粉料。湿法激光粒度仪是采用水或其它液体作为分散介质，将样粉放入样品池，进行超声循环测试。适用于不与分散介质（水或其它液体）发生反应的粉体[5]。本研究建立了一种激光散射法测定甲硝唑原料的粒度分布，为甲硝唑原料的粒度控制提供了参考。

1 实验方法

1.1 仪器

马尔文激光粒度仪 3000，干法测试。

1.2 参数

颗粒折射率：1.520 颗粒吸收率：0.100

物质类型：非球形 吸收率：0.1

密度：1.0 g/cm3遮光度：0.5%～6%

狭缝宽度：1.2 mm 分散气压：3.5 bar

进样速度：手动调节 测量时间：10 s

1.3 测定法

取甲硝唑供试品约 2～3 g，过 40 目筛分散，照上述仪器参数设置方法，依法检查，平行测定 3 次，取平均值。

2 实验样品

名称 甲硝唑

批号 C04-200186、C04-200187、C04-200188

来源 武汉武药制药有限公司

3 狭缝宽度与进样速度考察

设置不同的狭缝宽度，通过调整不同的进样速度，观察物料的进样流动状态。

狭缝宽度 0.8 mm：进样速度为 40% 时，物料从样品盘两侧边流入样品池；进样速度逐渐升高至 50% 时，物料从整个样品盘均匀通过，样品分布量少；清洁系统 1 次后，进样漏斗下方无物料堆积。

狭缝宽度 1.0 mm：进样速度为 40% 时，物料从样品盘两侧边流入样品池；进样速度逐渐升高至 50% 时，物料从整个样品盘均匀通过，样品分布量少；清洁系统 1 次后，进样漏斗下方无物料堆积。

狭缝宽度 1.2 mm：进样速度从 30% 缓慢调整至 35%，物料从整个样品盘均匀通过，样品分布量适中；清洁系统 1 次后，进样漏斗下方无物料堆积。

Table 1 The findings of different dispersion pressure 表 1 不同分散气压下的考察结果

狭缝宽度 1.4 mm：进样速度从 30% 缓慢调整至 35%，物料从整个样品盘均匀通过，样品分布量适中（两侧比中间部位稍多）；清洁系统 1 次后，进样漏斗下方无物料堆积。

小结：狭缝宽度设置为 1.2 mm 或 1.4 mm 时，进样状态最好；进样速度不能直接固定一个参数，需要根据检测用的物料形态以及进样状态适当调整。

4 分散气压的考察

根据狭缝宽度与进样速度考察结果，初步选定狭缝宽度 1.2 mm，进样速度根据进样状态手动调节，设置分散气压为 3.2 bar、3.5 bar、3.8 bar 进行考察。考察结果（见表 1）显示，分散气压对结果影响不大，d（0.5）的 RSD 分别为 0.58%、0.59%、1.04%。初步拟定分散气压 3.5 bar。

5 方法精密度考察

按上述考察确定的方法，由实验员 A 连续测定 6 次，考察方法的重复性。结果（见表 2和图 1）显示，d（0.5）为 2.65%，d（0.9）为 3.17%，表明该参数下精密度良好。

Table 2 Repeatability test results 表 2 重复性试验结果

Fig. 1 Repeatability overlap 图 1 重复性重叠图

按上述考察确定的方法，由实验员 B 连续测定 6 次，考察方法的中间精密度，结果（见表3）显示，d（0.5）为 2.25%，d（0.9）为 2.41%，表明该参数下精密度良好。

6 样品检测

取 3 批甲硝唑供试品（C04-200186、C04-200187、C04-200188）各约 2～3 g，过 40 目筛分散，设置分散气压 3.5 bar，狭缝宽度 1.2 mm，进样速度手动调节使遮光度符合要求，依法检查，每批平行测定 3 次，取平均值，三批测定结果基本一致（见表 4）。

7 讨论

笔者通过考察设备对样品不同影响的分散参数，确定了一种精密度良好的方法测定甲硝唑粒度。方法精密度符合中国药典 2015 年版对粒度检测的要求d（0.5）的 RSD 不得超过 3%，d（0.9）和d（0.1）的 RSD 不得超过 5%。与中国药典传统的筛分法对比，激光粒度法可以得到样品详细的粒度分布和占比，而传统筛分法只能得到单个筛目的通过率数据，如 C04-200186 批样品使用药典筛 9 号筛（75 μm），通过率约 90%；使用药典筛 8 号筛（90 μm），通过率约 98%，无法得到粒度分布数据，且无法测定更细小的颗粒。

Table 3 Intermediate Precision test results表 3 中间精密度试验结果

Table 4 Batch Test results 表 4 各批次检测结果

激光粒度法已经广泛用于粉体学的研究，例如河流海洋工程、材料学及工业粉体研究等方面，近年在药品领域中的应用也逐渐增多，如《中国药典》2020 年版收载的蒙脱石原料药，即采用激光粒度法测试粒度。基于激光粒度法测定粒度的优势，有越来越多的企业和科研院所采用激光粒度法进行药物粒度检测方法的开发和应用[8-12]。