基于文献计量学和可视化技术分析恩格列净在心血管疾病方面的研究现状及发展趋势

赵福坤，唐飞，罗敏，王远敏，李美燕，苏穆，陈欢*（. 遵义市第一人民医院（遵义医科大学第三附属医院）临床药学部，贵州 遵义 563000；. 绥阳县中医医院疼痛科，贵州 遵义 563304）

心血管疾病（CVD）严重威胁人类健康，大量研究表明，糖尿病是CVD 的独立危险因素，而CVD 是2 型糖尿病（T2DM）患者发病和死亡的主要原因。传统降糖药物如双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类在单独或联合治疗中都能有效降低血糖水平，但其并不能减少不良心血管事件[1]，甚至可能增加发生CVD 的风险[2]。因此，2008年开始美国食品药品监督管理局规定对所有新型降糖药，均需评估其心血管安全性[3]。在评估最新一类糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2i）心血管安全性的研究中发现，该类药物在降低血糖水平的同时兼具良好的心血管保护作用，可以减少主要不良心血管事件[4-5]。目前在中国上市的SGLT2i 有恩格列净、达格列净和卡格列净。研究显示，在伴有动脉粥样硬化性CVD 的T2DM 患者中，恩格列净和卡格列净可降低动脉粥样硬化性CVD 并发症发生率和死亡率[4-5]，但初步分析显示达格列净可能不会减少动脉粥样硬化性CVD 并发症发生率和死亡率[6]。且卡格列净治疗的患者中，下肢截肢和骨折的风险增加[7-10]，而在恩格列净的试验中没有观察到这些风险[11-12]。

文献计量学是对文献的计量学特点进行量化，展示某一领域的发展现状，对比不同国家、机构、期刊、学者间的学术贡献[13]，进而展示全球的研究现状和预测未来的发展趋势[14]。可视化技术能直观展示研究领域某些具体信息。基于此，笔者采用文献计量学和可视化技术分析恩格列净自上市后在心血管保护作用方面的研究现状及趋势，为临床合理用药选择及今后研究方向提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究采用Web of Science（WOS）核心合集数据库[12]，收集关于恩格列净在CVD 方面的文献，时间范围为2010年1月1日—2021年7月1日，语言不限。检索式为：输入“empagliflozin”及其自由词，检索结果保存为“#1”，输入“cardiovascular disease”及其自由词，检索结果保存为“#2”，用“or”链接自由词，用“AND”连接“#1”和“#2”，纳入文献类型为“ARTICLE和REVIEW”，得出最终的检索结果。由两名作者独立整理提取数据，若存在分歧由第三名作者加入讨论达成共识。

1.2 文献计量学分析

导出检索文献的全记录及参考文献，导出格式为Excel 和纯文本，采用Co-Occurrence 9.9（COOC9.9）对作者关键词进行同义词合并，并进行频次统计，使用文献计量工具Bibexcel 提取题录字段信息，包括年代及发文量、国家、期刊等，并记录其发文量及被引总频次。

1.3 可视化分析

将同义词合并后的纯文本导入 VOS viewer（1.6.16）软件（https：//www.vosviewer.com/download.）进行文献耦合及关键词共现分析[15]。

2 结果

2.1 文献检索结果

最终获得相关文献1616 篇，涉及81 个国家/地区，446 份期刊，3061 个机构，8807 位作者。

2.2 关于恩格列净在CVD 方面的研究现状

2013年开始恩格列净在CVD 方面的年发文量呈逐年上升态势，2016年开始增长迅速（见图1）。国家以美国发文量及被引频次最多，机构以多伦多大学发文量及被引频次最多，期刊Diabetes Obesity & Metabolism发文量最多，作者以Zinman Bernard 发文量（55 篇）最多，而Broedl Uli C 相关文献的被引频次（9809次）最高；中国总发文量（151 篇）排第7 位，被引总频次（11 408 次）排第9 位，其中北京大学在该领域的研究较多，发文量为19 篇，排第42 位，被引频次（2006 次）排第29 位。相关文献发表量及被引频次排名前5 的国家/地区、机构、期刊、作者见表1。

表1 相关文献发表量及被引频次排名前5 的国家/地区、机构、期刊和作者Tab 1 Top 5 countries/regions，institutions，journals and authors in terms of published and cited literatures

图1 恩格列净在CVD 方面的发文量（2010年1月—2021年7月）Fig 1 Number publications of empagliflozin in CVD disease（January 2010—July 2021）

2.3 文献耦合分析

2.3.1 国家/地区的文献耦合分析 纳入标准：① 国家/地区最少出版相关文献5 篇，出版相关文献被引用至少50 次；② 排除标准：文献中共同作者超过25 位[16]。81 个国家/地区中，最终纳入47 个国家/地区，其中总联系强度排前5 位的国家分别是美国（3 027 742）、德国（1 439 519）、英国（1 109 144）、加拿大（1 043 144）及日本（983 094），中国排第7 位（658 073）。相互间联系强度最大的是美国和德国（332 980），其次是美国和英国（261 866）、美国与加拿大（246 499）、美国与日本（233 656）等，美国与中国的总联系强度排第6 位（155 047）（见图2）。

图2 恩格列净在CVD 方面的国家/地区的文献耦合分析Fig 2 Coupling analysis of publications on empagliflozin for cardiovascular diseases by country/regional

2.3.2 机构的文献耦合分析 纳入标准：① 纳入机构至少发表10 篇相关文献，文献至少被引用了 50 次；② 排除标准：文献中的共同作者超过25 位[16]。3061 个机构中，共纳入了89 个机构，其中总联系强度排前5 位的机构分别是：Univ of Toronto（516 583）、Harvard Medical School（300 717）、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH& Co. Kg（289 074）、University of Groningen（272 128）、Brigham & Womens Hospital（232 834）。相互之间联系强度排前5 位的机构分别是：Univ of Toronto 和Harvard Medical School（21 612）、Univ of Toronto 和University of Groningen（19 076）、Univ of Toronto 和Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh& Co. Kg（19 073）、Univ of Toronto 和Brigham &Womens Hospital（16 554）、Univ of Toronto 和Univ of Texas South Western Med Ctr，Dallas（15 827）（见图3）。

图3 恩格列净在CVD 方面的机构的文献耦合分析Fig 3 Coupling analysis of the organizations of empagliflozin in cardiovascular disease

2.4 共现分析

2.4.1 研究现状 从1815 个关键词中提取出现频次在10 次以上的关键词75 个进行共现分析，其球体越大表明出现频次越高，出现频次排前5 位的关键词是type 2 diabetes（539 次）、empagliflozin（357 次）、heart failure（240 次）、dapagiflozin（150 次）、cardiovascular disease（138 次）。图4A中，不同的颜色展示不同的研究方向：红色主要展示2 型糖尿病治疗药物的相关研究，其中出现频次较多的关键词是type 2 diabetes（437 次）、metformin（48 次）、GLP-1 receptor agonists（42 次）、antidiabetic drug（37 次）、DPP-4 inhibitors（34 次）；绿色主要展示2 型糖尿病并发症的相关研究，其中关键词出现频次较多的是heart failure（240 次）、cardiovascular disease（138 次）、chronic kidney disease（83 次）、diabetic kidney disease（78 次）、blood pressure（47 次）；蓝色主要展示SGLT2i 一类药物的相关研究，其中关键词出现频次较多的是empagliflozin（357 次）、dapagiflozin（150 次）、canagliflozin（141 次）、cardiovascular outcomes（79次）、ertugliflozin（23 次）。

2.4.2 研究热点的演变 文章整理了2010年1月至2021年7月的研究热点，见图4B，图中右下角有一颜色从深紫到浅黄排列的刻度线，圆圈的颜色越深说明关键词越出现在研究早期，越浅则说明越接近当前的研究热点。从图中可以看出恩格列净在血糖控制及安全性的相关研究主要出现在早期，在2 型糖尿病方面的相关研究大多出现在中期，而在CVD 及肾病方面的相关研究为当下的研究热点，其研究热词主要包含了heart failure、cardiovascular disease、cardiovascular outcomes、chronic kidney disease、diabetic kidney disease、atherosclerosis、albuminuria、inflammation、oxidative stress、myocardial infarction、atrial fibrillation 等。

图4 恩格列净在CVD 方面研究的研究现状（A）和研究热点 （B）（2010年1月—2021年7月）Fig 4 Status（A）and hotspot（B） of research on empagliflozin for cardiovascular diseases（January 2010—July 2021）

3 讨论

3.1 恩格列净在CVD 方面研究的全球发展情况

恩格列净在CVD 方面的研究从2013年开始全球的年发文量呈逐年上升态势，2016年较2015年增长了55 篇，增长率达112.2%，2017年较2016年增长了122 篇，增长率高达117.3%。整体分析，2016—2020年的增长速度明显高于2010—2015年，这表明自2015年EMPA-REGOUTCOME试验[5]发现恩格列净可降低心血管不良事件、改善心血管预后、降低全因死亡后，该药的心血管保护作用开始受到关注，这也是该领域的发文量于2016年开始迅速增长的主要原因。

美国发文量及被引频次明显领先其他国家/地区，表明其在该领域处于核心地位；中国在该领域的发文量及被引频次均处于前10 位，这表明相关研究在中国也得到一定的重视和关注。从发文期刊来看，Diabetes Obesity & Metabolism可能是该领域的热门期刊。发文量排名前5 位的作者Zinman Bernard、Wanner Christoph、Inzucchi Silvio E、Broedl Uli C、Woerle Hans J，其被引频次也靠前，推测以上作者可能是该领域的权威专家。文献耦和分析发现，德国、英国、加拿大、荷兰以及中国与美国之间的合作较紧密，而多伦多大学在恩格列净对CVD 方面的研究居首要地位，其与哈佛大学、格罗宁根大学、勃林格殷格翰制药两合公司之间的合作密切。

3.2 恩格列净在CVD 方面的研究热点

关键词出现频次最多的是“type 2 diabetes”，其次是“empagliflozin”，这可能与该药的适应证有关。而CVD 中出现频次最多的是“heart failure”，其次是cardiovascular outcomes、atherosclerosis、myocardial infarction、atrial fibrillation、inflammation、oxidative stress 等，且以上关键词的球体为黄色，是该领域近两年的研究热点。EMPEROR-Reduced 研究表明，对于射血分数降低的慢性心力衰竭患者，无论有无糖尿病，恩格列净均可显著降低心血管死亡与因心力衰竭住院复合终点事件风险25%[17]；EMPEROR-Preserved 研究亦表明恩格列净可使射血分数保留的心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的复合风险显著降低[18]，但具体数据目前还未公布。以上2 项研究证实了恩格列净在各种类型心力衰竭患者中的疗效。EMPA-REGOUTCOME 研究还表明在伴显性CVD 的2 型糖尿病患者中，恩格列净可降低动脉粥样硬化性心血管并发症发生率和病死率[5]；动物实验显示，恩格列净可以通过影响动脉粥样硬化危险因素除血糖外的其他危险因素（如血压、体质量、脂质代谢紊乱）来改善小鼠的动脉粥样硬化[19-21]。此外，Oshima 等[22]的研究探索了恩格列净对心肌梗死后糖尿病大鼠病死率的影响，在心肌梗死面积相当的前提下，恩格列净可使糖尿病大鼠的生存率由原来的40%提升至70%。因此，恩格列净可明显改善2 型糖尿病患者的CVD 预后，对于2 型糖尿病合并心力衰竭的患者，尤其是射血分数下降的患者，恩格列净是不错的选择，对于伴动脉粥样硬化性CVD 的2 型糖尿病患者也可选择恩格列净作降糖治疗。然而，对于恩格列净在心肌梗死和心房颤动的获益上目前还主要停留在小型的临床试验和动物实验上，希望今后有更多的大型临床试验能证实该药在心肌梗死及心房颤动上的获益情况，以期为临床提供用药依据。此外，目前对于恩格列净在CVD 获益方面的机制研究较少，相关学者今后可多关注该药在CVD 获益方面的作用机制，为临床合理用药提供更多的理论依据。

3.3 不足及展望

本研究对比了不同国家、机构、作者及期刊的出版情况，研究相关文献随时间的发表情况，运用可视化技术对收集的文献进行耦合分析和共现分析，较直观科学地呈现了相关研究热点。然而，缺乏对比不同基金的出版情况及国家/地区的H 指数来评估各国发表该领域文章的学术影响力情况。预测未来恩格列净在CVD 方面的研究会继续增加，相关研究可能会集中在恩格列净对心肾获益的作用机制及临床研究上。