孤独症谱系障碍症状异质性的影响因素概述

孤独症全球发病率、患病率逐年上升，在学界及全社会引起广泛关注。人们已经比较熟悉孤独症的核心症状，但孤独症症状表型复杂、异质性高，目前对其背后的影响因素认识相对不足。本文将综述并分析孤独症谱系障碍症状异质性的多种影响因素，以期为个性化分析患者的症状、进而实施个性化干预提供思路。

国际化、信息化、网络化、个性化成为21世纪的“标记”[1]。2014高等教育版的美国地平线报告预测，学生从知识的消费者转变为创造者，将是未来3-5年的趋势[2]。2014年全球举办了100余次创客大会，其中包括日本、中国、美国和意大利等国家[3]。创客精神和教育融合的新型教育模式——创客教育，在全世界得到迅速发展。

1 孤独症谱系障碍

孤独症又称自闭症，此概念随科学研究及临床实践的深入而不断发展。2013年美国精神医学学会出版的《精神疾病诊断与统计手册》第五版正式提出“孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)”，包括孤独症障碍、Asperger综合征及其他广泛性发育障碍

。

根据现有数据，全球范围内ASD的患病率逐年升高。世界卫生组织委托多国学者对全球ASD与广泛性发育障碍的患病率进行系统回顾研究，截至2012年，估计ASD的患病率为62/10000。2020年Aldina等

分析综合了2014年后的流行病学数据发现，ASD全球发病率仍在逐年升高。ASD患者往往早年发病，终身受到影响，在医疗、护理、教育等方面开支巨大。据估计，美国每年与ASD相关的总支出近2230亿美元，预计到2040年该项支出将高达1万亿美元以上

。我国受限于经济因素、医疗条件等，ASD的患病率以及所造成的社会经济负担可能被严重低估。郭超等基于既往数据指出，就疾病负担而言，我国ASD占总疾病负担的比例增速甚至高于全球水平，说明我国在ASD防治相关领域开展进一步研究的必要性和紧迫性

。

2 ASD症状异质性的影响因素分析

ASD症状表现复杂，除社会和(或)沟通障碍、狭隘兴趣与刻板行为这两大核心症状外，还有多种多样的相关症状如焦虑、易怒、强迫症状、激越症状、抑郁、睡眠障碍等，且这些症状表型具有显著的异质性，在个体内及个体间均有较大差异，功能障碍的严重程度也相差很大。因此分析ASD患者的症状时，应考虑到引起ASD症状和表现异质性的多种因素，以及背后的复杂机制。

2.1 年龄和发育对症状的影响 人类大脑发育漫长

，各个脑区相互联系。ASD是一种广泛的发育障碍，大量研究证实ASD患者的大脑结构异常是在发育过程中逐渐形成的。因此，ASD患者表现出的各种症状和行为与发育过程密不可分，年龄引起的ASD症状异质性可能与典型的发育规律有关，也可能与发育异常有关。当讨论ASD患者某个脑区及其对应的功能和临床表现时，应考虑到与之相互关联的其他皮质、皮质下区域，并将其放在整个发育的时间轴上去分析。研究证实ASD患者的脑发育异常最常见于前额叶，尤其是背外侧前额叶和前扣带回皮质。ASD患者前额叶的发育规律是早期生长过度，后期减小

。婴幼儿期的ASD患儿大脑通常大于平均水平，但在学龄期，这种总体差异将会消失，患儿脑体积正常，甚至略小于正常水平

。 Carper等

将ASD患儿的前额叶分为背外侧前额叶、内侧前额叶、中央前回和眶部后，分别测量其体积，发现相较于对照组，2～5岁ASD患儿的背外侧前额叶和内侧前额叶皮质明显增大。弥散张量成像研究也揭示了ASD患者背外侧前额叶、内侧前额叶的白质异常

。据报道，5～11岁ASD患儿的白质束比对照组大36%

。发育决定了患有ASD的儿童与成人在结构与功能方面并不总是保持一致。例如，ASD患儿的前额叶中，一种参与社会信息处理的特殊锥体细胞梭形细胞的数量更多

，而成年ASD患者的脑中，这种差异则不一定存在

。基于前额叶的异常结构及发育，ASD患者的执行功能存在显著异常，既往研究认为执行功能障碍是ASD的显著特征之一，与其核心症状密切相关

。例如，工作记忆方面，既往研究发现ASD患者的工作记忆呈不同的发展轨迹，没有明显的线性发展趋势，且存在一个“发育上限”，ASD患者成长至青少年期也无法达到正常发育对照组的水平

。前额叶的结构异常程度与ASD患者功能障碍的程度是否具有相关性是一个值得被关注的命题。明确是否存在相关性以及相关的程度，有助于理解并量化ASD的疾病严重程度，从而指导临床诊疗。Eugene等

学者系统综述了执行功能与前额叶活动相关性的系列文献。结果发现，前额叶不同部位的结构破坏所导致的认知功能障碍的严重程度不尽相同。例如，相比于右侧前额叶结构破坏的患者，左侧前额叶破坏的患者认知障碍更加严重。不仅如此，当患者在进行执行功能量表评估时，前额叶的不同区域的兴奋性有显著的差异。尽管如此，研究尚未明确执行功能与前额叶结构破坏程度一一对应的相关性。不止前额叶和执行功能，其他相关脑区(如颞叶、岛叶等)及相应的各种功能(如语言、社交能力等)均有其独特的发育规律。具体到ASD患者(尤其是患儿)则可能出现更大变异，需要对比同年龄段正常发育人群的功能发展轨迹，进行更深入的思考。此外进一步推测，ASD患者在特定时间段/年龄可能只出现了总体症状的一部分，且ASD儿童和成人的症状因年龄和发育而各具特点。那么临床研究中，仅凭症状或行为观察可能不足以完全评价疗效，从而掩盖了一些可能对其他亚型的ASD患者有益的治疗方案。

2.3 代谢因素 与ASD相关的代谢紊乱可见于患者的血清、尿液、唾液、甚至是脑皮层样本，主要包括氨基酸代谢、胆固醇代谢、叶酸异常、抗氧化状态、烟酸代谢、线粒体代谢等，也有研究指出肠道微生物群的一些代谢物也可能发挥重要作用，这些代谢途径的改变影响了ASD的症状，塑造了ASD患者的异常行为

。Gevi等

对比了30例ASD患儿与正常发育的对照组，发现二者色氨酸和嘌呤代谢途径差异最大，维生素B6、核黄素、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸生物合成、泛酸酯和辅酶a、嘧啶代谢也有显著差异。这些代谢异常可能引起一些ASD相关的合并症，如癫痫、睡眠障碍与胃肠道症状，也可能影响ASD的严重程度。有癫痫症状的ASD患者可表现出多种代谢异常，如线粒体代谢异常，以及必需代谢物如叶酸、胆固醇和支链氨基酸的代谢异常等。代谢紊乱与ASD相关研究证据表明，对于一些ASD患者，症状可能是由系统性异常引起的，而非局部的大脑的异常

。以线粒体代谢为例，研究表明，30% ～ 50%的ASD患儿存在线粒体功能异常的生物标志物

，且ASD患儿免疫细胞中线粒体功能异常的发生率极高

。虽然机制尚不明确，但线粒体功能障碍可能是ASD伴癫痫的表型的基础。此外，线粒体代谢异常还可能与ASD患者的发育倒退有关

。ASD行为表现的发生有两种模式：一种是早期发病模式，即ASD患儿在发育早期即表现出行为异常；另一种则是倒退模式，指一部分患儿在一段时期内基本正常发育，随后先前获得的技能的大幅度下降或丧失

。既往数据表明，约32%的ASD患儿在2岁时经历发育倒退

。研究认为，细胞能量代谢功能失调的ASD患儿，如同时伴有炎症或一些免疫情况，那么他们在18～30个月龄时更容易出现发育倒退，而且潜在的线粒体功能障碍可能加剧或影响倒退的严重程度

。当前，关于代谢与ASD的关联研究尚处于起步阶段，然而新兴的高通量代谢产物检测手段例如代谢组学等，将有助于发现新的代谢物，阐明其与ASD的关联，并有助于发现与症状密切相关的代谢标志。

小结年龄所带来的异质性，主要源于患儿同样处于生长发育过程之中，脑的结构及功能不断发展，因而进行症状行为和疗效观察时，需予以充分考虑。

高校绩效评估有助于提升高校内部管理水平，也是国家教育决策科学化的重要前提。经过近二十年的探索与实践，中国高等教育评估已初步形成体系，为社会和政府了解高等教育发展现状和教育投入决策提供了重要参考。

2.2 遗传因素 ASD高度的遗传异质性已为人所熟知，人们相对熟悉基因在ASD病因学中的作用，需注意遗传变异性也可能是造成ASD症状表征异质性的因素。这些基因聚集在影响神经元和突触动态稳定性的共同通路上，在重要发育过程中发挥关键作用

。既往研究发现SHANKS蛋白家族、NEUROLIGINS(NLGNs)蛋白家族等在ASD患者中表达异常，这些蛋白参与突触形成和发育，其突变可能引起突触功能和突触可塑性改变，从而引起不同的ASD症状。研究最为广泛的是分布在大脑兴奋性神经元突触后密度区的SHANK家族基因

。SHANK家族蛋白质可形成细胞骨架相关的信号复合体，通过将突触后膜的蛋白质与树突棘的肌动蛋白细胞骨架互连，发挥主支架蛋白的功能。大量已研究证实，SHANK家族基因在ASD患者中存在缺失、重复和编码突变

，基因的分子缺陷与ASD的相关临床表型有关

。其中SHANK1突变与语言交流、重复和刻板的行为模式有关

，SHANK3突变与ASD的语言障碍和社交障碍有关

。未来研究值得探讨不同的突变方式是否与ASD功能障碍的严重程度相关，例如，该基因的碱基置换突变、移码突变、缺失突变、插入突变是否表现为不同程度的语言或行为模式障碍。类似的还有NLGNs，这是一种存在于谷氨酸能和GABA能突触后突触的细胞粘着分子。2003年Jamain等

最初报告了一对兄弟位于X染色体上的NLGN3、NLGN4突变，这对兄弟一人患典型的孤独症，另一人则患有Asperger综合征。进一步研究发现NLGN3、NLGN4突变与ASD的发病有关

。此外，SYNGAP1 基因

、MET基因

、NEUROLIGIN 基因等多种基因已被证实通过不同途径影响突触功能

，进而影响ASD的症状表征。总之，关于遗传因素带来的异质性，着重探索ASD病理生理通路中的关键蛋白和基因，不仅有利于细化ASD的分型，还可能为寻找ASD的靶向药物、靶向治疗提供证据。

从目前孤儿救助方式、孤儿需求以及民间组织自身优势等方面分析来看，民间组织介入孤儿救助有很大的空间可拓展。

2.4 免疫异常和炎症反应 大量证据表明ASD儿童的免疫系统发生了改变，例如：相较对照组，ASD患儿血浆IgA水平降低

，自然杀伤细胞的细胞毒性下降

。免疫功能异常和炎症相互关联，免疫反应的改变可能影响炎症反应，从而影响患儿的脑发育以及症状的严重程度

。既往许多研究报道了ASD患者炎症标志物的异常水平，其中最常见的是血浆细胞因子。Ashwood等

对75例ASD患儿和96例对照组的血浆转化生长因子β1(transforming growth factor beta-1，TGFβ1)的活性水平进行了评估，发现ASD患儿血浆TGFβ1水平显著降低，且患儿的文兰适应行为量表(Vineland Adaptive Behavior Scales)与TGFβ1水平之间存在显著相关性，TGFβ1水平较低与较差的适应行为和更严重的行为症状相关。Ashwood 等

的另一项研究研究发现有胃肠道症状的ASD患儿，其外周血和回肠淋巴组织的黏膜的CD3+淋巴细胞表现出显著的免疫失调，这些淋巴细胞所产生的促炎因子TNF-α、INF-γ增加，抑炎因子IL-10降低。遵守伦理原则，该研究没有对无胃肠道症状的ASD患儿进行活检采样，因此尚不清楚细胞因子的模式变化能够在多大程度上区分行为诊断相同而症状表型不同的ASD群体。不过通过无创、接受度高的技术来探索能够对ASD人群分型的生物标志物仍是前景广阔的研究趋势。当前，关于免疫异常与炎症反应所介导ASD的发生及发展机制，目前研究主要集中出生前胎儿阶段以及出生后的成长期两个阶段。已有的基础研究证据主要包括异常的免疫反应、持续激活的炎症反应以及内源性自身抗体的产生等多个方面。很多研究者通过动物实验进行分析免疫异常与ASD症状和行为之间的关系

。这其中包含了细胞免疫异常与体液免疫的异常两个方面。例如Martin等

从ASD患儿的母亲身上收集IgG，并将这些抗体保留于4只怀孕的恒河猴，可诱导后代的刻板行为和多动症，这些症状与ASD有同源。同时，T细胞和自然杀伤细胞等功能异常，也被证实影响了胎儿神经系统的发育。而针对炎症因素对于ASD的影响，主要关注的焦点在于炎症因子的作用。例如，研究者发现IL-6水平与出记忆受损、探索行为减少密切相关

。Amory Meltzer等

学者撰写的综述中系统地总结了免疫系统在ASD发生发展中的作用。

2.5 其他因素 影响ASD症状表型异质性的因素还有很多，包括性别、环境、心理等因素。这些因素相互关联，每位ASD患者的症状和行为，往往是多个因素共同作用的结果。例如许多遗传学研究表明，ASD与具有免疫功能的基因之间存在联系，包括补体C4等位基因、MHC单倍型B44-SC30-DR4、人类白细胞抗原-DRB1和DR13

。一些已知的调节线粒体功能的基因是ASD的风险基因，如CYP2C9和SLC6A2等

。总之，上述因素可能不仅影响ASD患者当前的症状，也可能影响他们对某种临床治疗的反应，从而影响个性化治疗方案的选择和制订。越来越多的学者支持从多维角度分析和理解ASD症状及其异质性，呼吁关注客观指标测量的重要性

，借助基因组学、神经影像学和病理生理学研究方法，探索各种生物标志物，以降低诊断异质性，并通生物标志物的变化，在特定症状出现之前给予关注甚至必要的治疗，以期改善患者的远期结局，并提高对疗效的预测。此外，应正视现有研究结论，大部分ASD异质性相关因素与ASD症状间的特异性尚未稳定建立，仍处于实验阶段，后续研究应考虑使用以上客观的生物标志物来继续探索ASD症状异质性机制，而非将它们用于从某种治疗中排除患者。

3 小结

ASD除核心症状外，还有多种相关症状，这些症状具有显著的异质性，在个体内及个体之间相差很大，目前依靠对核心症状和行为表现的观察和评估的诊断标准，难以区分症状表征复杂的ASD人群。因此分析ASD患者的症状时，首先要考虑到年龄和发育对症状的影响，意识到ASD作为一种发育性障碍，年龄引起的症状异质性既可能与典型的发育规律有关，也可能与发育的异常情况有关。其次，要分析引起ASD症状和表现异质性其他多种因素，如遗传因素、代谢因素、免疫异常和炎症反应等，以及这些因素背后的机制，并借助新技术手段，从多维度去探索相关生物标志物，以降低诊断的异质性。

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