华蟾素对肺癌患者免疫功能及血清肿瘤标志物的影响研究

孙晨，汪硕敏，夏云红

（安徽医科大学第四附属医院，安徽合肥 230000）

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发病率高达80%。近年来随着空气质量的改变，肺癌发病率呈快速上升趋势，对各国人民的身体健康造成了严重影响[1-3]。手术是治疗肺癌的最佳选择，但是由于肺癌发病早期仅表现为轻微咳嗽等症状，对患者无明显影响，往往不能得到足够重视，多数患者在发现时已处于中晚期，失去手术治疗的最佳时机，只能依靠内科治疗方法维持生命[4-5]。吉西他滨联合顺铂是治疗肺癌较有效的化疗方案，但长期治疗患者会出现耐药而导致疗效下降，同时副作用增大，对患者的免疫功能造成较大影响。华蟾素为一种中成药，可有效抑制肿瘤生长，改善患者免疫功能，在肺癌等恶性肿瘤的治疗中具有一定疗效[6-7]。基于此，本研究采用华蟾素联合常规化疗对NSCLC患者进行治疗，旨在探讨NSCLC的更佳治疗方案，为临床治疗NSCLC提供可靠依据。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年9月至2020年8月安徽医科大学第四附属医院肿瘤科收治的97例NSCLC患者为研究对象。按病理类型和TNM分期，采用分层随机方法，将患者随机分为对照组48例和观察组49例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①经临床、影像学和病理学检查确诊为中晚期NSCLC；②预计生存期＞6个月；③Karnofsky功能状态评分（KPS）＞60分；④意识清醒，愿意配合研究的患者。

1.2.2 排除标准 ①合并有其他肿瘤的患者；②其他脏器严重功能不全的患者；③预计生存期＜6个月的患者；④不愿意接受化疗方案治疗的患者；⑤沟通障碍，无法配合研究的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予常规化疗。①吉西他滨（江苏豪森制药有限公司，批准文号：国药准字H20030104）+0.9%生理盐水静脉滴注，剂量为1 000 mg/m2，治疗时间为疗程的第1天和第8天，60 min内滴注完毕；顺铂（江苏豪森制药有限公司，批准文号：国药准字H20040813）+0.9%生理盐水静脉滴注，剂量为75 mg/m2，治疗时间为疗程的第1天和第3天。1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3.2 观察组 在对照组常规化疗的基础上加用华蟾素治疗。用法：华蟾素（安徽华润金蟾药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z34020274）口服，服用时间为疗程的第1天和第14天，服用剂量为每次0.75 g，每日3次，于餐后温开水送服。1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标及疗效评价

1.4.1 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准对患者疗效进行评估。患者肿瘤病灶完全消失，且时间能够持续4周以上，评为完全缓解（CR）；患者肿瘤最大直径与治疗开始时相比减少＞30%，且时间能够持续4周以上，评为部分缓解（PR）；患者肿瘤最大直径与治疗开始时相比减少＜30%，评为疾病稳定（SD）；患者肿瘤最大直径与治疗开始时相比增加＞20%或出现新的病灶，评为疾病进展（PD）。其中，CR、PR患者评为治疗有效。

1.4.2 免疫功能 采集患者空腹静脉血，将血清分离，使用流式细胞仪检测血清中T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平。观察2组患者治疗前和治疗3个月后血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平的变化情况。

1.4.3 血清肿瘤标志物 包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、基质金属蛋白酶9（MMP-9），均采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行检测。观察2组患者治疗前和治疗3个月后血清NSE、MMP-9等肿瘤标志物的变化情况。

1.4.4 不良反应 根据抗肿瘤药物不良反应评估标准进行评估，共分为4级，其中Ⅳ级最严重。观察2组患者的恶心、白细胞减少、血小板减少、肝功能异常、肾功能异常等不良反应发生情况。

1.4.5 预后情况 所有患者均随访24个月，观察2组患者的2年生存率。

1.5 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较观察组49例患者中，男27例，女22例；年龄34～72岁，平均（51.36±8.21）岁；病理类型：腺癌35例，鳞癌14例；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期l6例。对照组48例患者中，男25例，女23例；年龄36～74岁，平均（51.84±8.42）岁；病理类型：腺癌37例，鳞癌11例；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期13例。2组患者的性别、年龄、病理类型、TNM分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3个月后，观察组的总有效率为77.55%（38/49），对照组为56.25%（27/48），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinicalefficacy in the two groups of patients with non-smallcelllung cancer [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后免疫功能指标比较表2结果显示：治疗前，2组患者血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，观察组患者血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平均较治疗前升高（P＜0.05），而对照组患者均无明显变化（P＞0.05）；组间比较，观察组对血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群比较Table 2 Comparison of serum levels of T lymphocyte subsets in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment （±s，%）

表2 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群比较Table 2 Comparison of serum levels of T lymphocyte subsets in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment （±s，%）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组治疗3个月后比较

组别观察组对照组t值P值例数/例49 48 CD3+治疗前52.14±4.38 52.26±4.41 0.718 0.647治疗3个月后54.48±5.73①②51.43±5.57 5.328 0.026 CD4+治疗前35.72±4.26 35.74±4.32 0.647 0.513治疗3个月后42.28±5.57①②36.03±5.72 5.764 0.013 CD8+治疗前36.24±4.31 36.36±4.27 0.476 0.352治疗3个月后38.47±4.48①③35.25±4.01 5.042 0.003

2.4 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较表3结果显示：治疗前，2组患者血清NSE、MMP-9等肿瘤标志物比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，2组患者血清NSE、MMP-9水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清NSE、MMP-9水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗前后血清肿瘤标志物比较Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment（±s）

表3 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗前后血清肿瘤标志物比较Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗3个月后比较

组别观察组对照组t值P值例数/例49 48 NSE/（μg·L-1）治疗前51.33±12.15 51.35±12.18 0.538 0 0.541 6治疗3个月后17.18±4.93①②26.32±6.85①8.654 0.000 MMP-9/（ng·L-1）治疗前314.27±13.25 314.36±12.87 0.612 0.435治疗3个月后231.28±9.42①②290.74±10.18①9.528 0.000

2.5 2组患者不良反应发生率比较表4结果显示：治疗过程中，患者的不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级为主，其中，2组患者的恶心、血小板减少、肝功能异常、肾功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而2组患者的白细胞减少发生率比较，观察组[12.24%（6/49）]明显低于对照组[29.17%（14/48）]，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者不良反应发生率比较Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients with non-smallcelllung cancer [例（%）]

2.6 2组患者预后情况比较随访24个月，观察组患者的2年生存例数为25例，占52.08%；对照组患者的2年生存例数为19例，占38.78%；组间比较，差异无统计学意义（χ2=1.280，P＞0.05）。

3 讨论

晚期肺癌患者的治疗方法以内科化疗等为主，其中作为治疗NSCLC的标准方案的铂类药物是一种金属化合物，对细胞周期的不同时相均有影响，可通过影响细胞DNA嘧啶及碱基的形成，损伤细胞膜结构，从而起到抑制肿瘤生长的作用[8-11]。吉西他滨作为一种新型的胞嘧啶核苷衍生物，注射入人体后，可产生磷酸盐类，进而抑制肿瘤细胞DNA合成，降低肿瘤细胞中脱氧核苷酸三磷酸酯含量。顺铂联合吉西他滨对肺癌的治疗效果获得临床普遍认可，但是对患者副作用较大，且对患者免疫功能造成较大损害，是提高肺癌疗效的一个障碍[12-13]。华蟾素是干蟾皮中的一种成分，主要由蟾蜍苷元与华蟾蜍精组成，具有较好的抑制肿瘤细胞增殖效果，并可有效调节患者免疫功能，减少患者不良反应发生率，在肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤的治疗中疗效较佳[14-16]。

本研究采用华蟾素联合常规化疗方案对中晚期NSCLC患者进行治疗，结果显示，治疗3个月后，观察组的总有效率为77.55%（38/49），对照组为56.25%（27/48），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，观察组对血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。提示华蟾素可有效促进顺铂和吉西他滨对肺癌的抑制作用，3者联合使用具有协同作用。分析原因，可能是由于华蟾素本身对肿瘤具有一定的抑制作用；另外，华蟾素对患者免疫功能具有一定的调节作用，从而促进了对NSCLC的抑制作用。

在肿瘤标志物方面，本研究结果显示，治疗3个月后，2组患者血清NSE、MMP-9水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清NSE、MMP-9水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示华蟾素可有效降低NSCLC患者体内的肿瘤标志物水平，使患者体内肿瘤的细胞增殖能力、侵袭能力降低。与其他研究[3，5，10]相比，均显示了华蟾素对肿瘤具有较好的抑制作用。

在不良反应方面，本研究结果显示，治疗过程中，2组患者的不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级为主，其中，观察组的白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示华蟾素可降低化疗对NSCLC患者免疫功能的损伤，故患者体内的白细胞水平较高，机体免疫力较强。

在预后方面，本研究结果显示，经随访24个月，观察组患者的2年生存例数为25例，占52.08%；对照组患者的2年生存例数为19例，占38.78%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示使用华蟾素后患者预后获得一定改善，但是尚未显示出显著性差异，这可能与病例选择较少、随访时间较短等有关。为给临床NSCLC提供更多可靠的治疗方案，我们今后将会从病例数量、研究细节、研究深度等方面，完善研究方案，进而为华蟾素对NSCLC的治疗提供更多可靠的依据。

综上所述，华蟾素能够提高NSCLC患者临床疗效，改善患者免疫功能，降低患者血清肿瘤标志物水平，减少患者不良反应发生率，改善患者预后。