糖尿病肾脏病阳虚证的临床特征与炎症因子相关性研究

吴巧茹，王耀献，杨涵雯，闫润泽，王晓娜，张佳乐，姜伟民，孙卫卫

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中医药大学，北京 100029）

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管病变之一。在中国，DKD的总体发病率为21.8%[1]，而DKD的伤残调整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）负担约占慢性肾脏病DALYs负担的1/3[2]，可见DKD是一项严峻的公共卫生挑战，并可造成巨大的社会和经济负担。炎症反应活跃于整个DKD病程中[3]，发现并阻断DKD发生发展过程中炎症反应的关键节点，可能有利于延缓DKD的进展。中医药干预DKD进展有一定疗效。通过临床观察，我们发现DKD阳虚证患者相关炎症因子水平升高。因此，本研究通过比较DKD阳虚证患者与非阳虚证患者的临床特征与炎症因子水平，分析探讨DKD阳虚证与炎症因子的相关性。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2016年11月至2019年12月就诊于北京中医药大学东直门医院肾内科，明确诊断为DKD的患者，共106例。

1.2 诊断标准

1.2.1 DKD诊断标准 参考2007 NKF-K/DOQI指南[4]和2016年中华医学会内分泌学分会颁布的《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[5]，有明确的糖尿病病史，并出现以下任意1种情况者即可诊断：①蛋白尿（3～6个月内复查，3次中2次或以上结果异常）；②糖尿病视网膜病变伴有任意一期的慢性肾脏病；③肾活检符合DKD病理学改变。

1.2.2 中医辨证标准 参考《实用中医诊断学》[6]和《糖尿病肾病中医防治指南》[7]制定中医证候要素，对患者症状进行量化计分，按无、轻、中、重度4个等级分别赋予0、2、4、6分；舌象和脉象按无、有2种情况，分别赋予0、2分。阳虚证：①面浮肢肿；②畏寒肢冷；③夜尿频多；④舌胖；⑤苔淡白；⑥脉弱无力或沉迟。具备上述任意2项且证候积分≥6分者即可诊断。

1.3 纳入标准①符合上述DKD诊断标准；②年龄25～75岁，性别不限；③完成相关炎症因子检测的患者。

1.4 排除标准排除出现以下任意1种情况的患者：①已接受肾脏替代治疗的患者；②合并原发性肾小球疾病、急性感染性疾病、风湿免疫性疾病、心脏和肝脏等重要脏器功能不全的患者；③妊娠或准备妊娠的患者。

1.5 观察指标①一般情况及中医证候指标：性别、年龄、身高、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、血压、症状、舌象、脉象等；②实验室指标：血常规、肝功能、肾功能、血脂、尿常规、24 h尿蛋白定量等，其中肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）采 用CKD-EPI公式计算；③炎症因子：检测几丁质酶样蛋白40（YKL-40）、肿瘤坏死因子受体1（TNFR-1）、成纤维细胞生长因子23（FGF-23）含量。

1.6 统计方法使用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验检测样本的正态性。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，非正态分布以中位数±四分位间距（M±Q）表示；计数资料以频数及构成比表示。计量资料符合正态分布及方差齐性者两因素间比较采用t检验，非正态分布或方差不齐者采用Mann-WhitneyU检验。两计量资料的相关性分析，符合正态分布采用Pearson相关性分析，非正态分布采用Spearman相关性分析。检验水平为α=0.05，即以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及中医证型本研究共纳入病例106例，其中男性81例（占76.4%），女性25例（占23.6%）；年龄29～72岁，平均（56.43±8.62）岁；阳虚证患者48例，非阳虚证患者58例。

2.2 阳虚证证素分布各证素分布频次从高到低依次为：夜尿频多＞面浮肢肿=畏寒肢冷＞舌胖＞脉弱无力或沉迟＞苔淡白。出现频率高于60%的证素为：面浮肢肿（68.8%）、畏寒肢冷（68.8%）和夜尿频多（81.3%）。结果见图1。

图1 糖尿病肾脏病（DKD）阳虚证证素分布Figure 1 Distribution of syndrome elements of yang deficiency syndrome in diabetic kidney disease（DKD）

2.3 阳虚证与非阳虚证患者临床特征比较

2.3.1 肾功能比较 阳虚证患者与非阳虚证患者相比，尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白总量升高，eGFR下降，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结果见表1。

2.3.2 其他指标比较 阳虚证患者与非阳虚证患者相比，血总蛋白、血白蛋白水平下降，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。阳虚证患者的BMI、总胆固醇、甘油三酯水平均略高于非阳虚证患者，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表1。

表1 糖尿病肾脏病（DKD）阳虚证与非阳虚证临床特征比较Table 1 Comparison of clinical features of diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（±s或M±Q）

表1 糖尿病肾脏病（DKD）阳虚证与非阳虚证临床特征比较Table 1 Comparison of clinical features of diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（±s或M±Q）

①P＜0.05，②P＜0.01，与非阳虚证组比较

临床特征年龄/岁BMI/（kg·m-2）尿素氮/（mmol·L-1）血肌酐/（μmol·L-1）eGFR/（mL·min-1·173m-2）总胆固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）血总蛋白/（g·L-1）血白蛋白/（g·L-1）24 h尿蛋白总量/（g·24h-1）阳虚证（48例）57.98±8.20 25.61±4.73 7.20±4.68①101.25±65.40②72.56±52.84②4.66±2.65 1.85±1.50 68.30±11.38①40.55±14.00②2.01±3.49②非阳虚证（58例）55.16±8.81 24.80±3.27 6.44±3.94 77.30±47.88 101.36±46.16 4.65±1.30 1.78±1.31 71.75±10.00 43.95±6.83 0.59±1.71 P值0.093 0.219 0.022 0.007 0.005 0.842 0.581 0.020 0.008 0.001

2.4 炎症因子与肾功能的相关性相关性分析结果显示：YKL-40、TNFR-1、FGF-23与尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白总量呈正相关，与eGFR呈负相关，差异均有统计学意义（P＜0.01）。结果见表2。

表2 炎症因子与肾功能的相关性Table 2 Correlation between inflammatory factors and renalfunction

2.5 阳虚证与非阳虚证患者炎症因子水平比较阳虚证患者与非阳虚证患者相比，YKL-40、TNFR-1、FGF-23水平均升高，其中两证型间TNFR-1比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。结果见表3。

表3 糖尿病肾脏病（DKD）阳虚证与非阳虚证炎症因子水平比较Table 3 Comparison of inflammatory factor levels in diabetic kidney disease（DKD）with yang deficiency syndrome and non-yang deficiency syndrome（M±Q）

3 讨论

糖尿病肾脏病（DKD）的进展涉及炎症、纤维化、内皮功能障碍、肾小管间质损伤、足细胞损伤、细胞外基质重塑等多个层面，而炎症反应活跃于整个病程中[3]。肾脏炎症反映了对不同刺激（如氧化应激、内毒素、糖尿病等）的局部或全身反应，这种反应的特点是免疫细胞在肾小球和肾间质浸润，以恢复组织功能。但随着病情的进展，炎症介质（如促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和黏附分子等）释放过多，导致血管内皮细胞通透性增加、基底膜增厚、内皮细胞凋亡等，最终导致肾脏的病理生理学改变[3，8]。慢性炎症刺激的存在可导致组织正常修复过程的失调[8]。因此，发现并阻断DKD发生发展过程中炎症反应的关键节点，有望为DKD的治疗提供更多方向。

研究[3，9-10]发现，YKL-40、TNFR-1浓度的升高与DKD的进展和eGFR下降有关。YKL-40是一种低分子量糖蛋白，由肾脏分泌，经近曲小管分解代谢，因含有酪氨酸（Y）、赖氨酸（K）、亮氨酸（L）等3个N端氨基酸而得名。YKL-40分布在不同的炎症组织和血管平滑肌细胞中，是急慢性炎症的炎性标志物之一，且与糖尿病、动脉粥样硬化等的发病相关[9]。Umapathy D等[9]研究发现，与健康对照组相比，2型糖尿病患者和DKD患者的YKL-40水平显著升高，而DKD患者的YKL-40水平比2型糖尿病患者升高更明显。TNFR-1是一种细胞表面受体，表达于肾小球和管周毛细血管内皮细胞中，可引起内皮细胞功能障碍和炎症反应，与早期肾小球结构病变和肾脏疾病进展有关[10]。FGF-23是磷稳态的重要调节因子，与内皮功能障碍、动脉粥样硬化和DKD进展等相关，高糖环境可能通过激活炎症通路而影响FGF-23水平[11]。本课题组前期研究[12]发现，随着DKD进展，FGF-23逐步升高，FGF-23对DKD病情评估有一定价值。本研究中，YKL-40、TNFR-1、FGF-23与尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白总量呈正相关，与eGFR呈负相关，表明YKL-40、TNFR-1、FGF-23与肾脏病传统病情评估指标表现出一致的变化趋势。

本研究结果表明，DKD阳虚证患者与非阳虚证患者相比，尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白总量水平升高，eGFR、血总蛋白、血白蛋白水平下降，提示患者处于“虚实夹杂”的状态。“虚”主要表现为肾阳虚。肾阳不足，温煦失职，故见畏寒肢冷；蒸腾气化失司，水湿泛溢肌肤，故见面浮肢肿；肾关失守，精微外泄，故见夜尿频多、尿夹泡沫。“实”主要指病情迁延过程中，痰、湿、浊、瘀等有形实邪继续堆积，难以排出，故见尿素氮、血肌酐等升高。本研究还发现，阳虚证患者YKL-40、TNFR-1及FGF-23水平高于非阳虚证患者，此现象与李东垣所言的“阴火”病机相契合。《脾胃论》认为，元气不足是产生“阴火”的根源之一。元气根于肾，赖于脾。肾阳虚衰，元气亏损，则脾气所散之精不能上归于肺，反化为湿浊之邪下流于肾，痞塞下焦，阴火上冲，蒸蒸而热[13]。阳气不足，免疫力低下，机体处于微炎症状态，炎症因子升高。治疗上应紧抓病机，借鉴李东垣所倡“甘温除热法”，酌用甘温之品以补益脾肾，使阳气得升而阴火敛降，纠正导致微炎症状态的病理因素。

综上所述，本研究发现DKD阳虚证患者与非阳虚证患者相比，肾功能更差，YKL-40、TNFR-1、FGF-23等相关炎症因子水平更高。临床治疗DKD阳虚证患者时，应察其证候，审其病机，借鉴李东垣所倡导的“甘温除热法”，以纠正微炎症状态。