基于数据挖掘的中药治疗肝性脑病用药规律分析

王一冲 彭红叶 王慧静 刘吉祥 周天惠 姚树坤△

(1.北京中医药大学2019级硕士研究生，北京 100029；2.北京中医药大学2021级博士研究生，北京 100029；3.北京中医药大学2020级硕士研究生，北京 100029；4.中日友好医院消化内科，北京 100029)

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是一种由严重肝病或各种门静脉—体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征。HE是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一[1]，以意识障碍、行为失常和昏迷为主要临床表现。其病因包括肝功能严重障碍的原发肝脏疾病、门—体分流异常及各种导致血氨升高的代谢异常。肝硬化失代偿期患者HE的发生率至少为30%[1]。HE的治疗以去除诱因、保护肝功能、促进氨代谢、清除及调节神经递质为主。近年来，中西医结合治疗HE在改善患者临床症状方面疗效确切[2-3]，中药治疗HE更是在抗肝纤维化、肝硬化、改善肝功能、降低门静脉高压、减轻西药副作用等方面显示出独特优势[2-3]。但目前对中药治疗HE的用药规律研究较少，从而缺乏对临床实践的科学性指导。基于此，本研究运用数据挖掘技术[4]探究中药治疗HE的用药特点及规律，以期为临床治疗HE提供新思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索自建库至2021-06-01收录于中国知识基础设施工程(CNKI)、万方数据知识服务平台、重庆维普资讯有限公司、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、荷兰医学文献数据库(Ebase)和Cochrane图书馆中的中药治疗HE相关文献，将关键词按照逻辑规则进行高级检索，检索式为SU=(“肝性脑病”OR“肝性昏迷”OR“肝昏迷”)AND(“中医”OR“中药”OR“中医药”OR“中草药”)。

1.2 文献纳入标准 文献研究类型包括随机对照试验和半随机对照试验；研究对象明确诊断为HE；干预手段为中药治疗或以中药治疗为主，临床疗效有客观评价标准；文献中载有具体中药处方。

1.3 文献排除标准 内容雷同的文献；仅有摘要的会议论文；动物实验、综述等类型文献；诊断标准不明确；干预手段不包括中药干预措施的文献；干预措施为中药单体及针灸、推拿的文献；临床疗效没有客观评价标准的文献；无法获取全文的文献。

1.4 数据库的建立与规范化 将相关文献的题录导入Note express文献管理软件中自动筛选出重复文献，剩余文献由2名课题组成员分别阅读全文，根据纳入与排除标准进行筛选，遇有争议的文献则由课题组组长裁决，筛选结果再次由双人交叉核对。将文献题目、作者、使用方剂名称(无确切名称者使用数字编号)、方剂包含的具体药物、给药途径等信息提取至Excel表格，建立“中药治疗HE处方数据库”，删除药物组成完全相同的重复处方，将同一篇文献中因辨证分型所不同对应的不同处方进行拆分处理，再将数据库中的中药名称根据全国高等中医药院校规划教材《中药学》进行规范统一。

1.5 数据挖掘 使用Excel 2019、IBM SPSS 22.0、SPSS Modeler 18.1进行数据分析、挖掘。记录文献中临床试验类型、治疗组使用中药方剂名称及具体组成药物。

1.6 网络可视化分析 Gephi是一款可视化分析软件，可用于各种网络(如社交网络、生物网络、共现网络)和复杂系统，进行动态和分层图的交互可视化、探测复杂网络数据[5]。本研究采用Gephi v 0.9.2对共现中药进行分析，网络模式选择Force Atlas，自定义调节节点及边，节点大小及边粗细则按照共现频次权重比例调节，并通过调节范围度展示高频中药节点。节点之间的连线代表中药之间互相关联的情况，线条越粗表明关联越紧密。

2 结果

2.1 中药性、味、归经统计 本研究共纳入文献52篇，拆分得到中药处方55条，共涉及中药106味，用药总频次达390次。对106味中药的药性进行统计，最终归为8类，以寒、温、微寒为主，根据频次由高到低进行排序依次为：寒(138，35.38%)、温(89，22.82%)、微寒(79，20.26%)、平(54，13.85%)、微温(14，3.59%)、大寒(12，3.08%)、凉(3，0.77%)，大热(1，0.26%),见表1。对106味中药的药味进行统计，最终归为8类，以苦、辛、甘为主，根据频次由高到低进行排序依次为：苦(223,36.86%)、辛(128,21.16%)、甘(110,18.18%)、酸(44,7.27%)、咸(34,5.62%)、微苦(32,5.29%)、涩(20,3.31%)、淡(14,2.31%)，见表2。对中药归经进行统计，结果显示106味中药归经遍及十二正经，根据频次由高到低排序依次为：肝经(232,18.82%)，胃经(201,16.30%)、脾经(186,15.09%)、心经(146,11.84%)、大肠经(144,11.68%)、肺经(110,8.92%)、胆经(63,5.11%)、肾经(56,4.54%)、心包经(56,4.54%)、小肠经(16,1.30%)、膀胱经(14,1.14%)、三焦经(9,0.73%)。见表3。

表1 治疗HE中药药性统计

表2 治疗HE中药药味统计

表3 治疗HE中药归经统计

2.2 中药功效分类统计 对106味中药在55条中药处方中出现的功效频数进行分类统计，结果显示，清热药、攻下药、理气药、开窍药、利湿药使用频次位列前5，见表4。

表4 治疗HE中药功效分类统计(n=390)

2.3 中药使用频次统计 将106味中药按照使用频次由高到低进行排序，结果显示，大黄、石菖蒲、厚朴位列前3。本研究将使用频次≥5的中药定义为高频药物，共23味，依次为大黄、石菖蒲、厚朴、郁金、乌梅、枳实、赤芍、茵陈、蒲公英、茯苓、黄芩、芒硝、栀子、水牛角、甘草、黄连、冰片、牡蛎、胆南星、白芍、生地黄、虎杖、丹参。见图1。

图1 治疗HE高频中药统计

2.4 聚类分析 对23味高频中药进行Ward聚类分析，结果见图2。根据树状聚类图对药物进行层次分析，得到常用药对8个与核心组合4组。见表5、表6。

图2 治疗HE高频中药聚类分析图

表5 治疗HE常用药对

表6 治疗HE药物核心组合

2.5 高频中药关联规则分析 关联规则的支持度表示药物组合同时出现的频度，置信度表示该药物组合在前项出现的情况下后项出现的频度[6]。Apriori关联分析结果见图3，结合支持度和置信度发现本研究中具有较强关联性的药物见表7，具体药物前后项为：黄芩-黄连，水牛角-黄连，郁金-黄连，郁金-水牛角，郁金-栀子。

图3 治疗HE高频中药关联分析网络图

表7 治疗HE高频中药关联规则分布(支持度≥10%，置信度≥50%)

2.6 高频中药可视化分析 中医治疗HE高频中药以大黄、郁金、石菖蒲为主，并形成了以栀子、黄芩、蒲公英、枳壳、乌梅、茯苓等为核心的药物群(见图4)。其中，大黄在所有高频药物中与其他高频药物共现次数最多，关联程度最强。

图4 治疗HE高频中药可视化网络分析图

3 讨论

HE属中医学“神昏”“鼓胀”“肝厥”等范畴，病位在脑，与肝、心密切相关，其病因病机包括素有肝病，湿热内蕴，复感外邪，导致热入营血，神识昏迷；或饮食不节，恣食肥甘厚腻或嗜酒日久，脾失健运，痰湿内生，日久化热，上蒙清窍；或因黄疸、积聚、鼓胀等病失治、误治，肝胆疏泄失常，湿热毒邪亢盛，上入脑窍，发为神昏，概括其基本病机，当属湿浊、湿热、毒火蒙蔽清窍，神机失用，病性为本虚标实[7]。目前尚未形成HE的中医诊疗指南或专家共识，目前，数据挖掘技术在中医药领域应用广泛，在中医药量化、规范化方面起到一定促进作用。

药性分析结果显示，寒、温、微寒性的药物使用频率最高，其中又以寒药最多(35.38%)。“寒者热之，热者寒之”，因HE病机为火热上扰清窍，所以用寒药最多，又因阴阳互根，热证日久则阴竭阳脱，需回阳固脱，但病邪本为火热之邪，用热药则如火上浇油，有使火热阳邪亢盛之虞，故温药回阳固脱，而不用热药，《仁斋直指方》云：“治热以凉，治寒以温，但中病即止，矫枉则过正也。”HE病性为本虚标实，而大寒药物往往攻伐正气，会导致患者正气虚脱，病情加重，因此亦不用大寒之药。在药味方面，苦味药使用最多，其次为辛、甘、酸味药，苦味药“能泄、能燥、能坚阴”，本研究中苦味药具有清泻火热之邪(如黄连)、泻降气逆(如枳实)、通泄大便(如大黄)、燥湿、泻火存阴(如黄柏)等作用。另外，苦入心，心主神明，苦味药也可清心。《素问·脏气法时论》曰“肝欲散，急食辛以散之”“肝苦急，急食甘以缓之”。肝属木，喜条达而恶抑郁，HE患者痰瘀互结，阻塞肝疏泄之通道，“木郁达之”，所以可采用具有发散作用的辛味药，辛开苦降，调畅气机，代表药如柴胡。甘味药入脾，用甘药意在先安未受邪之地，代表药如甘草[8]。本研究的药味分布规律也符合《金匮要略》中“夫肝之病,补用酸,助用焦苦,益用甘味之药调之”的治疗原则。归经方面，结果显示药物多入肝、胃、脾、心、大肠经，频率均在10%以上。李郑生教授认为，肝、脾、胃均位于人体中焦，三者互相依存，互相影响，肝、脾之气主升，胃气主降，同为人体气机升降的枢纽，因此三者病理上也紧密相关，在内科杂病的治疗中，应将三者视为一个总体[9]。刘渡舟也曾提出：“肝胃之气，本又相同，一脏不和，则两脏皆病。”其治法重在疏肝、健脾、和胃。张锡纯认为心脑相通，共主神明，并在《医学衷中参西录》中强调：“神明之体藏于脑，神明之用发于心。”[10]因此治疗HE应选用入心经之药物，且功效多为清心开窍。现代医学提出了肝-肠轴学说，认为治疗肝病应保护肠黏膜稳态及屏障功能，减少通过肠道进入门脉系统的毒物，如减少HE患者肠道菌群间接产生的血氨，可减轻衰竭肝脏的负担，进一步使进入大脑的氨减少，减轻对于中枢神经系统功能的损害，而肝-肠轴与脑-肠轴的中介在于大肠[11]，本研究中入大肠经的药物多为泻下药，能清肠降浊，代表药物为大黄。

药物功效分析结果显示，清热、攻下、理气、开窍、利湿五大功效最为常用。根据HE病机为湿热毒邪亢盛的特点，常用功效为清热、攻下。清热药子类中应用较多的药物分别为清热泻火药(如栀子)，以清泻三焦火热毒邪为主，以及清热燥湿药，经典清热燥湿药“三黄”(大黄、黄芩、黄连)全部包含在本研究的高频药物中，主要治疗湿热蕴结，既泻毒火又清湿热。攻下药主要为大黄、芒硝，二者同走手足阳明经，大黄偏于荡涤肠胃，芒硝偏于软坚化结，均有助于清除肠道毒热，减轻肝脏解毒负担。而针对清窍蒙蔽的病机特点，治宜理气，开窍，利湿。理气药主要为理脾和胃药，其中代表药为厚朴、枳实，以降逆为主，调畅气机，符合前文所述肝、脾、胃同治理论。开窍药其性走窜，能通窍开闭，苏醒神识，为治疗HE要药，本研究中以石菖蒲、冰片为代表。利湿药以通泄水道、利水渗湿为主要作用，出现频率较高的有淡渗利湿药薏苡仁和清热利湿药滑石，若脾虚水湿证候明显的患者，“徒清热则湿不退，徒祛湿则热愈炽”，正如叶天士所言：“湿去热孤，而后清热。”利湿药可辅助清热燥湿药祛湿。

药物使用频次分析结果显示，高频药物中前5依次为：大黄、石菖蒲、厚朴、郁金、乌梅。大黄苦寒，泻热攻积之力尤专，不仅可荡涤肠胃毒邪，更兼解毒之效，善清血分之热，有清心醒脑之功，为湿热黄疸之要药，现代药理研究表明，大黄可促进胆汁分泌、胆囊收缩，松弛胆道括约肌，其中多种成分可阻止肝细胞凋亡，促进肝细胞再生，减轻炎性损伤，解除微循环障碍[12]。石菖蒲化湿豁痰，开窍醒神，《时病论》谓之“治温邪窜入心包而致神昏谵语”，《神农本草经》谓之“开心孔，通九窍”[13]。厚朴燥湿、行气、消积，为泻中焦实满之气分药，因气行则湿化，气行则清得升，浊得降，神识自醒。郁金行气解郁，清心开窍，又能清热凉血。乌梅味极酸，可引诸药入肝经，《神农本草经》谓之“主下气……安心”，邪传厥阴、木郁化火者皆可用。

药物聚类分析结果显示，聚类共有4个组合。组合1为茵陈-虎杖-栀子-牡蛎，为茵陈蒿汤与茵陈虎杖汤的变方，两方均可清热利湿退黄，均为治疗黄疸的名方，对于湿热内蕴的各类肝病有良好疗效[14-15]。组合2为茯苓-黄芩-水牛角，黄芩-茯苓为蒿芩清胆汤中药物组合，黄芩-水牛角(犀角)为清瘟败毒饮中核心药对，前者和解少阳，清胆利湿，和胃化痰，后者清热解毒，气血两清。组合3可认为由黄连温胆汤化裁而来，功效为清热燥湿利胆，与丹参、冰片伍用凉血清心开窍。组合4核心组合中枳实-厚朴-赤芍为《医学传灯》中经典方剂柴胡化滞汤的重要成分，可治“风温，喘渴多睡，四肢不收”。虽最初用于治疗风温，但其描述症状与HE昏迷前期颇为类似，并具有热邪入里的病机，方中枳实-厚朴-赤芍三药相配，消食化滞，破气化痰；伍以赤芍、蒲公英清热活血解毒；乌梅引诸药入肝经，共奏破气消滞、清热解毒之功。

药物关联性分析结果显示，最常用药对为黄芩-黄连，亦为清热燥湿经典药对，二者皆为苦寒之品，黄芩善清上焦之热，又能入肝、胆经，清肝利胆，还可入血分，清血热。黄连入心、胃二经，善清中焦之热。二者合用可治疗中上二焦实火热毒所致神昏谵语、高热烦躁。

综上所述，本研究通过数据挖掘技术探究中药治疗HE的用药规律，结果显示，中药治疗HE以清热祛湿、理气开郁、开窍醒神为主，重视肝、脾、胃同治。本研究以期能为HE的中医治疗提供一定参考，协助改善患者的临床症状，提高患者生活质量。