复方黄黛片联合化疗治疗气血两虚、毒热炽盛型急性髓系白血病疗效观察※

臧 敏 马海佳 顾 燕

[南通大学第二附属医院(江苏省南通市第一人民医院)血液科，江苏 南通 226001]

急性髓系细胞白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是一种造血系统的恶性疾病，主要表现为发热、贫血及肝、脾、淋巴结肿大等。目前主要通过化疗、造血干细胞移植(HSCT)、免疫治疗、靶向治疗、生物反应调节剂等治疗，其中HSCT被认为是治疗该病的根治方法，但因供体不足、费用昂贵、风险较大等原因很难在临床上推广[1]。因此，化疗在AML的治疗中占主要地位，标准方案为DA方案或HA方案，但临床上AML化疗后的缓解率相对较低，约有70%患者获得缓解后复发，并演变为难治性白血病[2-3]。化疗带来的不良反应主要有骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性、肝肾功能损害等，很多患者难以耐受，所以寻找新的方向来减少化疗的毒性、提高治疗效果成为了研究的焦点。目前中医药治疗白血病取得令人鼓舞的成就，从单味药到复方制剂疗效可与化疗相媲美，逐渐应用于临床[4]。中医学理论认为，AML病机多为气血两虚，毒热炽盛。复方黄黛片具有清热解毒、益气生血的功效。本研究采用复方黄黛片联合化疗治疗AML34例，并与常规化疗治疗34例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南通大学第二附属医院(南通市第一人民医院)血液科2018-02-01—2022-01-01气血两虚、毒热炽盛型急性髓系白血病首发住院患者68例，采用随机数字表法分为中西医组和西医组，各34例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《血液病诊断及疗效标准》[5]，急性髓系白血病患者的诊断标准、分型标准，疾病分型属于L1、L2、L3、M1、M2、M3、M4。中医辨证分型参照《白血病中医证型诊断标准(试行)》[6]诊断标准，中医证候分型属于气血两虚、毒热炽盛型。证见：发病较快，常见发热,骨痛,鼻衄、齿衄、黏膜出血,皮肤出血点、瘀斑,可见贫血,心悸气短,少气懒言，精神差，疲乏无力，溺血,便血,便秘。舌质黯紫,常有瘀点、瘀斑,可见舌下络脉怒张,脉滑数或弦数等。部分病例可出现肝、脾进行性增大,常伴发胁下痞块胀痛,甚者痞块剧痛、拒按,发热等。

1.2.2 纳入标准 符合西医诊断标准及中医辨证标准；年龄18～60岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0～1分[7]；患者本人签署知情同意书。经我院医学伦理学委员会审核通过。

1.2.3 排除标准 合并其他系统或部位恶性肿瘤；伴有严重的基础疾病(心肌梗死、脑血管疾病、消化系统溃疡及出血、感染性疾病)；复发性白血病患者；人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者；药物过敏病史；糖尿病患者且血糖水平控制不佳。

1.3 治疗方法

1.3.1 西医组 化疗方案均采用HA方案，注射用盐酸阿糖胞苷(国药一心制药有限公司，国药准字H20055128)100～200 mg，第1～7天和三尖杉酯碱注射液(北京协和药厂，国药准字H11022037)2～4 mg，第1～5天)。7 d为1个疗程，休息2周后再开始下1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3.2 中西医组 化疗方案均采用HA方案同治疗组。在化疗基础上给予复方黄黛片(天长亿帆制药有限公司，国药准字Z20090788)治疗，规格：0.27 g/片)，每次3～5片，每日3次。逐步加大药量，第10天左右达到每次10片，每日3次。每一化疗疗程结束后第1天开始服用，至下次化疗开始前停药，为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 血常规指标 于治疗前、化疗2个疗程后，抽取空腹肘静脉血 5 mL，采用希森美康XN-1000全自动血细胞分析仪检测患者白细胞计数(WBC)、中性粒细胞绝对值(NEU)、血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)。

1.4.2 骨髓涂片检查 于治疗前、化疗2个疗程后，常规采用髂后上棘处为穿刺点，抽取骨髓液涂片，采用瑞士-吉姆萨染色，进行骨髓液涂片检测，对粒细胞、巨核细胞、红系细胞、早幼粒细胞等进行分类计数。计算粒细胞/红细胞值、粒系细胞计数占比、红系细胞计数占比、巨核细胞数、早幼粒细胞占比。

1.4.3 中医证候标准[6]主要从发热、出血、贫血、器官或组织浸润，根据症状的严重程度分别记0、2、4、6分，评分越高患者的病情越严重。

1.5 疗效标准 参照文献[8]，完全缓解：患者无浸润的症状、体征，生活正常；Hb≥100 g/L(男)、Hb≥90 g/L(女)、NEU≥1.5×109、PLT≥100×109，外周血中无白血病细胞；骨髓象：原始粒细胞≤5%，红细胞及巨核细胞正常。部分缓解：骨髓中原粒细胞Ⅰ+Ⅱ型范围5%～20%，血象检查有1项未达到完全缓解的标准。未缓解：经过治疗，患者未达到缓解或部分缓解。

2 结果

2.1 2组治疗前后血常规指标比较 2组治疗前WBC、NEU、Hb、RBC、PLT比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较，2组治疗后NEU、Hb、RBC、PLT均升高，WBC降低(P<0.05)，且中西医组治疗后NEU、Hb、RBC、PLT高于西医组(P<0.05)，2组治疗后WBC比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血常规指标比较

2.2 2组治疗前后骨髓涂片检查结果比较 2组治疗前骨髓涂片检查指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较，2组治疗后红系细胞计数占比、早幼粒细胞占比降低，粒细胞/红细胞值、巨核细胞数升高(P<0.05)，西医组粒系细胞计数占比比较差异均无统计学意义(P>0.05)，中西医组升高(P<0.05)；中西医组治疗后粒细胞/红细胞值、巨核细胞数值高于西医组，红系细胞计数占比低于西医组(P<0.05)，2组粒系细胞计数占比、早幼粒细胞占比比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后骨髓涂片检查结果比较

2.3 2组不良反应发生情况比较 中西医组恶心、呕吐发生率均低于西医组，比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较 例(%)

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗前发热、出血、贫血、器官或组织浸润评分及总分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后发热、出血、贫血、器官或组织浸润评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，中西医组治疗后发热、出血、贫血评分及总分均低于西医组，比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后中医证候评分比较

2.5 2组疗效比较 中西医组和西医组总缓解率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组疗效比较 例(%)

3 讨论

AML是源于造血干细胞分化障碍、增殖失控的恶性克隆性疾病，可导致机体出现免疫微环境紊乱、造血功能障碍，在我国发病率约是2.1～6.9/10万人，严重威胁人们的生命健康[9]。其病因、临床进展以及对治疗的耐药机制尚未完全阐明，主要与环境因素、遗传因素及慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、淋巴瘤等其他血液病有关[10]。临床应用联合化疗，大多数急性白血病患者可达完全缓解(CR)，但如何延长缓解期、降低化疗毒性和防止复发成为当前临床治疗的重点。

AML属中医学“虚劳”“血证”“温病”范畴[11]。其发病机制认识不一，唐由君等[12]指出急性白血病有因病致虚和因虚致病2种情况，赵绍琴[13]认为白血病的病因是温热毒邪，属于胎毒。近年有学者[14]提出AML既非单纯的实证也非单纯的虚证，是虚实夹杂，互为因果。本研究研究对象中医证候分型属于气血两虚、毒热炽盛型，治疗时应兼顾扶正和祛邪。复方黄黛片作为具有代表性的砷制剂，是中国人民解放军二零一医院科研攻关小组依据白血病邪毒内蕴、骨髓瘀滞的病理特点所拟出的经验方，以解毒活血、益气生血为法，由青黛、雄黄、太子参、丹参组成[15]。

本研究观察治疗后2组血常规指标、骨髓涂片检查结果及中医证候评分的变化，结果复方黄黛片联合化疗治疗后患者血常规指标NEU、Hb、RBC、PLT及骨髓涂片检查中粒细胞/红细胞值、巨核细胞数值均高于单纯化疗患者(P<0.05)，骨髓涂片检查结果中红系细胞计数占比及中医证候评分均低于单纯化疗患者(P<0.05)，说明复方黄黛片可减轻化疗所致的骨髓抑制，促进造血功能恢复正常，减轻体内气血两虚、毒热炽盛导致的相关症状。目前三氧化二砷为代表的砷剂己经成为治愈AML的有效药物之一，并已得到国外学者认同，发现化疗方案中加入砷剂可以增强化疗效果，减少副作用[16]。复方黄黛片的主要成分是雄黄，功擅攻毒杀虫，其主要成分是四硫化四砷，与三氧化二砷的作用机制相似，对白血病细胞有诱导分化和杀伤作用；同时青黛主要成分是靛玉红，可清热解毒，凉血消斑，丹参具有补血养血、活血祛瘀功效，其成分丹参酮ⅡA，具有活血行血、内达脏腑而化瘀的功效。丹参、青黛配伍雄黄，可增加负责运输硫化砷的蛋白的基因表达，促使硫化砷更多进入细胞，达到促白血病细胞凋亡的作用；而太子参可以益气健脾，生津润肺，具有益气扶正的功能。四药共同达到清热解毒、益气生血的功效[17-18]。

本研究观察治疗后2组患者的疗效，结果复方黄黛片联合化疗治疗与单纯化疗的总缓解率相似，比较差异无统计学意义(P>0.05)。屈敏等[19]观察复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病62例，完全缓解22例(70.97%)，部分缓解5例(16.13%)，未缓解4例(12.90%)，王晓东等[20]认为复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病是有效、可行的，均与本研究观点基本一致。

本研究观察治疗后2组患者不良反应情况，结果复方黄黛片联合化疗治疗后患者恶心、呕吐的发生率低于单纯化疗患者，出血、腹痛、腹泻及肝肾功能损害的发生率与单纯化疗患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明复方黄黛片在具备良好的耐受性的同时，可有效降低化疗带来的恶心、呕吐等不良反应的发生。这与刘倩等[21]认为中医复方可以有效减低化疗药物的不良反应、减少患者痛苦的观点一致。但本研究仍有不足之处，由于时间限制，并未对AML患者进行远期治疗效果的追踪和随访，且因样本量较小，说服力及外推性相对较弱。

综上所述，复方黄黛片联合化疗方案治疗气血两虚、毒热炽盛型急性白血病患者，能有效巩固化疗效果，减轻不良反应发生率，在提高缓解率、减少化疗的毒性方面提供了新的途径和方法，具有临床推广价值。