银杏达莫注射液治疗冠心病心绞痛的系统评价与成本效果分析*

唐 莲，张 伟，陈向凡△

(1.江苏省南通市第一人民医院药剂科 226001；2.南通大学药学院，江苏南通 226001)

近年来冠心病心绞痛发病率逐渐上升，给患者和社会造成沉重的经济负担。有研究指出2017年我国心脑血管治疗总费用高达5 406亿元，居各类疾病首位，其中冠心病、原发性高血压等疾病占近三分之二的心脑血管疾病治疗费用[1]。银杏达莫注射液是由银杏总黄酮加入小剂量双嘧达莫制成的中药复合制剂[2]，其与常规西药联合使用，可增加疗效并降低不良反应[3]。本文通过meta分析和成本-效果分析法评价银杏达莫注射液治疗冠心病心绞痛的有效性、安全性和经济性，为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以银杏达莫、冠心病心绞痛等为关键词，检索建库至2020年12月Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普和万方数据库中文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入对象符合世界卫生组织专家委员会制定的冠心病心绞痛诊断标准[4]的住院患者。C组患者予抗血小板药、β受体阻滞剂、硝酸酯类及他汀类常规治疗，Y组在此基础上予银杏达莫注射液，疗程多为14 d。根据《新药临床研究指导原则》中冠心病心绞痛临床疗效参考标准，心悸气促、心前区闷痛等症状得到明显改善，同时常规12导联心电图中ST段压低的导联数及压低值的总和在治疗后明显改善为显效；心悸气促、心前区疼痛等症状得到一定程度改善为有效；心悸气促或心绞痛等症状及心电图均无明显改善为无效。不良反应根据专家访谈意见主要考虑头痛、头晕、恶心、呕吐等。

1.3 资料提取和质量评价

纳入文献的基本信息包括作者、出版年份、样本量、性别、年龄、药物用法用量、疗程、结局指标等。依据Cochrane系统评价员手册5.2.0对纳入研究进行质量评价，作出高风险、低风险、不确定的判断。

1.4 成本来源与计算

本研究成本仅包括直接医疗成本，住院费、检查费、药品费。通过药智网查询治疗药物的成本。常规治疗方案选取纳入文献中使用频率最高的治疗方案。

1.5 药物经济学评价

本研究立足医疗卫生系统角度，全面考虑干预方案给医疗卫生系统造成的资源消耗及其给医疗系统内的患者所带来的效益。

1.6 统计学处理

采用Review Manager 5.4进行meta分析。以相对危险度(RR)为效应指标，计算其95%置信区间。对纳入结果间的异质性用P和I2表示，当P<0.1,I2≤50%时表明异质性较低，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。采用漏斗图进行发表偏倚分析。TreeAge Pro2011构建决策树模型，并进行成本效果分析和敏感性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果和纳入过程

初筛得1 084篇文献，剔除重复文献639篇；阅读标题和摘要剔除315篇；阅读全文，排除数据不完整的、研究对象分组或干预措施不符合标准的文献，最终纳入文献28篇[5-32]，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征

结局指标中大部分文献报告了临床有效例数，一部分文献报告了心电图有效例数及心绞痛有效例数，17篇研究报告了不良反应情况，对治疗过程无明显影响，见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 质量评价结果

纳入的28篇文献均为中文文献，共计2 818例患者，Y组1 427例，C组1 391例。仅有3篇文献说明采用随机数字法，所有文献均未注明使用盲法，研究均未有结局丢失，无其他偏倚来源。Cochrane质量评价结果见图2。

图2 纳入文献的质量评价结果

2.4 Meta分析结果

Y组和C组的临床有效性共纳入16篇[6,8-9,12-13,15-17,19-21,25,28-29,31,32]文献，心电图有效性共纳入19篇[5-8,10-11,14,16-18,21-24,26-28,30,32]，心绞痛有效性共纳入8篇[7,10,18,22-24,26-27]。固定效应模型Meta分析结果显示，Y组患者的临床有效率、心电图有效率及心绞痛有效率均明显高于C组(P<0.05)，见表2。

表2 两组结局指标Meta分析结果

2.5 发表偏倚评估

漏斗图对称性较好，结果受发表偏倚影响较小，见图3～5。

图3 临床有效率倒漏斗图

2.6 成本-效果分析

2.6.1成本计算

提取纳入研究的文献中使用频率最高的常规治疗方案，通过药智网公布的药品中标信息(2019-2020年)查询药品价格，统计各药品价格中位数并计算两种方案的日均药品费用，见表3。

续表1 纳入研究的基本信息

表3 两种方案的日均药费

检查成本包括血常规、生化、心电图、心酶谱、胸部CT、超声心动图、肝肾功能、尿常规及大便常规，住院成本包括床位费、护理费、注射或输液费及加药费。查阅文献[33-37]计算冠心病心绞痛患者的日均住院费为41元，检查费为1 175元。纳入研究的文献中，Y组和C组药物治疗时间多为14 d，则Y组总成本为2 417.64元，C组总成本为1 878.08元，见表4。

表4 两种方案的总成本(元)

图4 心电图有效率倒漏斗图

图5 心绞痛有效率倒漏斗图

2.6.2成本-效果分析

以临床有效率为效果指标，Y组和C组成本-效果分析结果见表5。Y组较C组增量成本效果比为2 997.56元，即使用银杏达莫注射液治疗每增加1个患者有效所多花费的成本费用为2 997.56元。通过阅读文献[34,38-39]获得患者对有效治疗冠心病心绞痛的支付意愿最小值为2 100.00元，最大值为22 000.00元。当意愿支付值为2 100.00～2 997.56元时，常规治疗方案更具经济性；当意愿支付值为>2 997.56～22 000.00元时，联合用药更有经济性。

表5 临床有效率的成本-效果分析结果(元)

2.7 敏感性分析

2.7.1单因素敏感性分析

本研究中药效和价格存在一定波动性，可直接影响增量成本效果比的范围。因此保持其他指标不变，分别对药效和药价进行单因素敏感性分析。药智网(2019-2020年)显示银杏达莫最高价为28.64元/支，最低价为3.85元/支，假设有效率变化范围在点估计值上下浮动5%，得到率指标变化范围，见表6。绘制单因素敏感性分析飓风图(图6)，由图可见对结果影响较大的参数是银杏达莫注射液的成本及联合用药组治疗的有效率，当银杏达莫成本发生变化时，净效益值在1 900～2 700元波动；当联合用药组的治疗有效率波动时，净效益值在1 950～2550元波动。

图6 临床有效率为效果指标的飓风图

表6 敏感性分析各参数变化范围

2.7.2概率敏感性分析

根据国际药物经济学与结果研究学会医学决策制定学会下属的建模研究规范工作组关于药物经济学概率敏感性分析的指导意见，临床有效率参数服从β分布，成本参数服从γ分布，依据各参数的点估计值与参数变化范围，计算出各参数的均值与标准差，见表7。使用Tree Age Pro 2019软件进行1 000次二阶蒙特卡罗模拟，假设患者的意愿支付值在0～20 000元，得到成本效果可接受曲线(图7)。当意愿支付值为0～3 000元时，常规治疗更具经济性；当意愿支付值为>3 000～20 000元时，联合用药方案更具经济性。概率敏感性分析结果与基础分析基本一致，可见基础分析结果较为稳健。

图7 成本-效果可接受曲线

c1:C组成本；c2:Y组成本;e1:C组有效率；e2:Y组有效率。

3 讨 论

中成药因药品上市前研究的各种局限性，影响其精确定位适应证及真正展示疗效，因此，在上市后对其疗效、安全性与经济性开展持续深入再评价尤为必要[40]。目前为止还未有针对银杏达莫注射液治疗冠心病心绞痛的循证及药物经济学系统研究。

近年来大量随机对照试验证明银杏达莫注射液治疗冠心病心绞痛疗效明显，安全性较好，本文通过meta分析这一循证等级较高的证据方法进行求证。结果显示，银杏达莫注射液联合常规药物治疗的患者临床有效率、心电图和心绞痛有效率均明显高于对照组。在经济性方面，联合用药组相对常规用药组的增量成本效果比为2 997.56元，敏感性分析显示结果较稳健。两种方案之间不存在劣势方案，故需要通过意愿支付值来进行比较。当患者对1个疗程意愿支付值<2 997.56元时常规治疗方案更具经济性，>2 997.56元时联合用药更有经济性。

本研究结果尚存在多处不足。纳入文献总体质量较低，分配隐藏、结局评估中的盲法、双盲的实施均未提及；主要通过文献数据和常规用药方案计算治疗成本，与真实世界实际成本或有一定差异，且研究成本只包含用住院费、检查费、药品费，尚需实际临床研究加以验证；冠心病心绞痛住院治疗缓解之后极易复发，而目前临床上针对使用银杏达莫与常规治疗后患者复发情况的研究较少，还需长期随访做进一步探究。

综上所述，相比常规用药，银杏达莫注射液联合常规用药治疗冠心病心绞痛的疗效明显增加，且当支付意愿>3 000元时方案具有成本-效果优势。