人干扰素阴道泡腾片联合匹多莫德治疗宫颈HPV感染的临床效果

高珍珍,李卫平,张晓莉,陈 迪,同 军

2021年全球癌症大数据显示,宫颈癌的发病率及死亡率位于所有女性恶性肿瘤第4位，我国每年约有10万例新发病例，严重危害妇女健康。持续性宫颈高危型人乳头瘤病毒( human papilloma virus，HPV)感染是导致宫颈癌的最主要病因。目前，预防性HPV疫苗的使用有效减少了HPV 16/18型感染及宫颈病变的发生，但我国此疫苗普及率尚低。人干扰素a2b阴道泡腾片是一种广谱抗病毒药，能抑制病毒遗传物质的复制，对HPV持续感染的患者有一定疗效，但清除HPV病毒的有效率有限，而且在免疫状态异常情况下，可诱发不适当的免疫应答，进而损坏免疫功能，使机体处于持续HPV感染和免疫功能受损的恶性循环中。匹多莫德口服液是一种临床常用免疫促进药，通过刺激和调节细胞介导的免疫反应促进中性粒细胞与巨噬细胞的吞噬活性、趋化性，激活自然杀伤细胞，可提高辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值促进细胞免疫反应，主要用于免疫功能低下、急慢性感染和反复发作感染的治疗。本研究通过探讨人干扰素a2b阴道泡腾片联合匹多莫德口服液治疗宫颈持续性HPV感染的临床疗效，为临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019-01至2020-12在解放军总医院第三医学中心确诊为HPV感染的患者211例，入选标准：(1)HPV 持续感染1年以上；(2)阴道镜活检已除外宫颈上皮内病变；(3)对本研究充分知情理解，并签署知情同意书， 按规定完成相关治疗疗程。依据治疗方案 分为两组，其中联合治疗组109例，对照组102例。两组患者年龄，是否绝经，HPV感染类型、数目等基线资料差异无统计学意义(>0.05，表1)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法 (1)对照组：给予人干扰素a2b阴道泡腾片(北京凯因科技股份有限公司，批准文号：国药准字S20120019，规格50万 U/片)单药治疗，每晚睡前使用，置于阴道后穹窿处， 1片/d，隔日1次，连续治疗3个月，用药期间避免性生活，月经期停用。(2)联合治疗组：人干扰素a2b阴道泡腾片用法同前，加服匹多莫德口服液(意大利多帕药业有限公司，批准文号：进口药品注册证号H20150635，400 mg，7 ml/瓶)，2瓶/次，2次/d，连续治疗2个月。

1.3 观察指标 于药物治疗后6、12个月分别行宫颈高危型HPV及TCT检测。TCT 采用新柏氏液基薄层细胞制作技术，根据2014年国际癌症协会推荐的TBS(the bethesda system)分类标准诊断；HPV 分别采用15种型别(16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68/82)的特异性引物及荧光探针，应用聚合酶链式反应(PCR)结合Taqman技术，对特异性DNA核酸片段进行分型定性检测。

宫颈高危型HPV持续感染转归标准：(1)全部转阴，15种高危型HPV均阴性；(2)部分有效，高危型HPV数目≥2时部分型别转阴；(3)无效，高危型HPV持续阳性或增加其他阳性类型。

2 结 果

2.1 治疗后两组宫颈高危型HPV转归情况 治疗后6个月联合治疗组HPV全部转阴率为51.38%(56/109)，对照组HPV全部转阴率为23.53%(24/102)，差异有统计学意义(<0.05)；治疗后12个月联合治疗组HPV全部转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义(<0.05)；且联合治疗组治疗12个月后全部转阴率明显高于治疗后6个月，差异有统计学意义(<0.05，表2)。

2.2 治疗后两组宫颈细胞学比较 联合治疗组及对照组TCT结果见图1。治疗后不同时期两组TCT对比：治疗后6个月联合治疗组出现LSIL1例，异常占比0.9%(1/109)，对照组TCT异常为0例；治疗后12个月，对照组出现ASCUS 4例、LSIL 2例，异常占比5.9%(6/102)，联合治疗组TCT异常为0例。综合评估发现，联合治疗组及对照组均无高级别病变出现，对符合阴道镜指征者进一步行阴道镜及宫颈活检均未检出宫颈上皮内病变(CIN)。

2.3 治疗后宫颈持续高危型HPV感染类型对比 治疗后6、12个月，联合治疗组及对照组均发现未转阴高危型HPV，未转阴HPV分型中排名前三位均为HPV16/18、HPV52和HPV58型，与治疗后6个月比较，联合治疗组治疗后12个月的HPV16/18、HPV52、HPV58型转阴例数明显多于对照组，差异有统计学意义(<0.05，表3)。

3 讨 论

大多数宫颈高危型HPV感染时间短暂，12个月内可被自身免疫功能清除，自然消退率可达90%，但持续HPV感染 引起宫颈上皮内病变及宫颈癌的风险显著增高。根据2021年7月发布的《WHO子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南》，对于阴道镜活检已排除宫颈上皮内病变的持续高危型HPV感染者，推荐随诊观察，满1年再次阴道镜检查。然而实际工作中我们发现，患者由此产生的焦虑、恐惧等负面情绪非常明显，甚至影响正常生活。因此，探索有效清除高危型HPV感染的治疗方案成为临床医师面临的现实问题。

匹多莫德口服液临床应用十分广泛，多用于免疫系统疾病、病毒感染性疾病，如小儿水痘、手足口病等、过敏性疾病如慢性荨麻疹等治疗，是临床常用的一种免疫促进药，对非特异性和特异性免疫反应均具有较强的促进作用。本研究结果显示，治疗后6个月联合治疗组51.38%宫颈高危型患者HPV全部转阴，高于对照组单药治疗的全部转阴率(23.53%)，治疗后12个月联合治疗组宫颈高危型HPV全部转阴率达73.39%(80/109)，也明显高于对照组的42.16%。说明，随着治疗时间延长，联合治疗组及对照组宫颈高危型HPV全部转阴率均逐渐增高，且联合治疗疗效持久，有效率、安全性均较高。此外，观察联合治疗组及对照组TCT细胞学结果，发现不同治疗方案对TCT影响均较小，且不增加宫颈高级别病变。

本研究通过对联合治疗组及对照组未转阴宫颈高危HPV类型进一步分析发现，排名前三位为HPV16/18、HPV52和HPV58型。其中16/18型与宫颈癌的发生率相关，高达70%的宫颈浸润癌是此类型引起。关于影响宫颈高危型HPV感染消退的因素目前尚不完全清楚，一般认为与机体的免疫功能降低、男性伴侣的性行为等有关。另外，文献[15，16]研究发现，阴道微生态平衡和局部免疫情况也可能是影响高危型HPV转归的重要因素。本研究结果发现，治疗后12个月与6个月对比，联合治疗组宫颈HPV16/18型 4例、52型 7例全部转阴，而对照组仅有HPV52型3例全部转阴。提示人干扰素a2b阴道泡腾片联合匹多莫德口服液治疗，较人干扰素单药治疗对于清除宫颈HPV感染更有效，这也与匹多莫德能促进人体免疫反应有关。

综上所述，常规应用抗HPV病毒药物人干扰素a2b阴道泡腾片联合匹多莫德口服液治疗，可以增强患者机体免疫能力，提高宫颈高危型HPV感染清除率，无明显不良反应，临床可推广应用。但本研究还需延长随访时间，进行全面地研究。