中药复方治疗肾虚证不孕症临床疗效的meta 分析

张 蕾，武志娟，，张建伟

（1. 山东中医药大学，第一临床医学院，山东 济南 250014；2. 山东中医药大学附属医院，中西医结合生殖与遗传中心，山东 济南 250011）

根据世界卫生组织的数据显示，不孕和不育将是21 世纪仅次于癌症和心血管疾病的全球第三大疾病，我国15%～20%的育龄期妇女患有不孕症［1］，且近年来有逐渐上升的趋势［2］。在我国，很多不孕症患者寻求中医的帮助，随着中药的广泛应用，其优势和特色也越来越凸显。本文以循证医学为指导，探讨中药复方对肾虚证不孕症患者临床疗效的影响并进行客观评价，从而为临床提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源

检索中国知网（CNKI）、维普、万方、PubMed、EMBASE、Ovid；中文数据库检索词：（1）“不孕”（2）“中药”OR“方”OR“散”OR“汤”（3）“肾虚”OR“肾阳虚”OR“肾阴虚”OR“肾气虚”；英文检索词有：“kidney deficiency”、“shen deficiency”、“kidney qi deficiency”、“kidney yang deficiency”、“kidney yin deficiency”、“infertility”、“Traditional Chinese medicine”、“formula”、“recipe”。检 索 日 期 从 建 库 起 至2021 年7 月31 日。

1.2 文献纳入标准

研究对象：不孕症患者，有明确中医辨证分型标准和西医诊断标准；干预措施：实验组为中药复方或中药复方联合西药，对照组为西药治疗；研究类型：临床随机对照实验，限制语种中英文，不论是否使用盲法；报告中含有必要的疗效评价指标及结果，如：临床妊娠率、临床总有效率、中医证候积分等。

1.3 文献排除标准

非随机对照实验；动物实验；个案报道、经验总结；研究进展报道及综述；实验组合并中医外治法，如穴位贴敷、针刺、艾灸等；无法获取全文或实验数据。

1.4 文献信息提取及质量评价

文献资料由2 名研究生独立进行提取，建立Excel2019 数据库，主要包括题目、研究者、研究时间、样本量、治疗措施、观察结局指标、退出和失访等信息。由2 名评价员根据Cochrane 手册质量评价标准（随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告和其他偏倚）独立对纳入研究的文献进行质量评价，出现意见分歧时邀请第3 位专家进行讨论解决。

1.5 统计学处理

采用Rev Man5.3 软件进行数据合成和meta 分析，二分类变量数据选比值比（odds ratio，OR），连续型变量选择均数差（mean difference，MD）或标准均数差（standardized mean difference，SMD），两者均以95%CI表示；采用χ²检验对文献进行异质性检验，若I²＜50%则采用固定效应模型，若I²＞50%对可能导致异质性因素进行分析，采用随机效应模型进行meta 分析。最后绘制森林图和漏斗图。使用GRADE profiler 3.6 软件对主要结局指标证据质量进行分级评价，分为高质量（high）、中质量（moderate）、低质量（low）、极低质量（very low）4 个等级。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索中英文数据库，共检索文献2 371 篇，剔除重复发表的文献501 篇，逐篇阅读题目与摘要，剔除绝对不符合纳入标准的文献，剩余157 篇文献阅读全文，根据纳入标准剔除干预措施不符合、非随机对照实验、数据不全以及重复发表的文献，最终共32 篇纳入本次分析，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 文献纳入的基本特征

纳 入 的32 篇 研 究［3-34］，其 中 实 验 组1 427 例 患者，对照组1 288 例患者，所有实验组运用中药复方或中药复方联合西药治疗，对照组仅用西药治疗。如表1 所示，大部分研究给出了研究对象的平均年龄，仅有5 项研究［3，10，23，25，29］给出了年龄范围。

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic inforamtion of included literature

续表

2.3 纳入文献的质量评价

由2 位研究者独立根据Cochrane 手册对32 项研究［3-34］进行偏倚风险评估：随机方法评估，纳入的研 究 均 是RCT 实 验，17 项 研 究［4，5，12-14，16，17，19-21，26-28，31-34］应 用 随 机 数 字 表，2 项 研 究［10，22］应 用 抽 签 法，1 项 研究［9］应 用 区 组 随 机 方 法，余12 项［3，6-8，11，15，18，23-25，29，30］未提及随机方法，因此判定偏倚风险不明，仅有2 项研究［9，21］运用信封进行分配隐藏；盲法评估，仅有1 项研 究［26］对 受 试 者 进 行 单 盲；随 访 评 估，15 项 研究［6，10-13，15，16，18，21-27］进 行 了 为 期3 个 月～1 年 不 等 的 随访，观察患者的妊娠和流产情况；失访和脱落评估，5 项 研 究［4，14，19，26，28］因 个 人 因 素 或 不 良 反 应 有 病 例 失访、脱落；关于安全性报告，5 项研究［16，23，30-32］记录了服药胃肠道反应、异常子宫出血以及卵巢过度刺激综合征不良事件的发生。因此本项研究所纳入文献的偏倚来源较多，偏倚风险较大，见图2。

图2 纳入研究风险偏倚评估图Fig 2 Risk bias assessment chart of included studies

2.4 主要研究指标结果

2.4.1 临 床 妊 娠 率 29 项 研 究［4-24，26-31，33，34］报 告 了 临床妊娠率结局指标，见图3，纳入文献同质性较高（Chi²= 21.00，P= 0.83，I²= 0%），采用固定效应模型，结果表明在临床妊娠率上，实验组有显著提高，差异有统计学意义［n=29，OR（95%CI）：2.47（2.07，2.96），P＜0.000 01］。

图3 临床妊娠率森林图Fig 3 Forest plot of clinical pregnancy rate

因纳入研究数量足够，可做漏斗图分析，漏斗图呈不对称趋势，表明存在发表偏倚的可能性，具体见图4。

图4 临床妊娠率漏斗图Fig 4 Funnel plot of clinical pregnancy rate

2.4.2 总有效率 纳入文献中有 20 项研究［3-5，8，11，12，14-17，19，21，22，24-27，30，32，34］报告了临床总有效率，见图5，同质性较高（Chi²=15.21，P=0.71，I²=0%），结果表明在提高临床疗效上，实验组优于对照组，差异有统计学意 义［n=20，OR（95%CI）：3.77（2.83，5.03），P＜0.000 01］。

图5 总有效率森林图Fig 5 Forest plot of total effetive rate

2.4.3 中医证候积分 14项研究［6，9，11，17-24，26，27，30］报告了中医证候积分结果，见图6，纳入研究具有异质性（Chi²=113.02，P＜0.000 01，I²=88%），采用随机效应模型进行meta分析，结果表明降低中医证候积分，实验组有显著改善，差异具有统计学意义［n=14，MD（95%CI）：4.34（3.08，5.61），P＜0.000 01］。

图6 中医证候积分森林图Fig 6 Forest plot of TCM syndrome sco

2.4.4 排 卵 率 20 项 研究［4，5，7，10-14，16-19，21，22，24，25，27-29，31］报 告 了排卵率，见图7，纳入研究同质性较好（Chi²= 44.01，P=0.000 9，I²= 57%），采用固定效应模型进行meta分析，结果表明中药治疗后周期排卵率优于对照组，差异具有统计学意义［n=20，OR（95%CI）：2.21（1.85，2.63），P＜0.000 01］。

图7 排卵率森林图Fig 7 Forest plot of ovulation rate

2.4.5 基础体温（BBT）双向型出现率 11 项研究［9，11，14，17，18，20-22，24，27，29］报告了BBT双向型出现率，见图8，纳入研究异质性低（Chi²= 17.86，P=0.06，I²= 44%），采用固定效应模型进行meta分析，结果表明BBT双向型出现率实验组高于对照组，差异具有统计学意义［n=11，OR（95%CI）：2.65（2.02，3.48），P＜0.000 01］。

图8 BBT 双向型出现率森林图Fig 8 Forest plot of the occurrence rate of BBT bidirectional pattern

2.5 证据质量GRADE 评价

对5 个主要结局指标进行证据质量GRADE 评分，其中临床妊娠率、总有效率、BBT 双向型出现率为低质量等级，中医证候积分、排卵率为极低质量等级，见表2。

表2 GRADE 证据评价Tab 2 Evidence evaluation GRADE

3 讨论

在“肾主生殖”理论指导下，研究肾气虚证、肾阴虚证、肾阳虚证不孕症的临床随机对照实验较多，由于辨证的复杂性，这部分证型可统属为肾虚证，而中药复方对肾虚证不孕症临床疗效的meta 分析较少。因此本项研究立足肾虚证不孕症，共纳入32 篇文献，从meta 分析结果显示，采用中药复方或中药联合西药治疗，可以有效提高BBT 双向型出现率、排卵率，改善中医证候积分，提高临床妊娠率、总有效率。

综合分析，方从法出，法随证立，中药均是在补肾立法下组方，32 篇研究中应用中药时机略有不同，大体可以分为3 种情况：根据月经周期分期调整用药；经期同促排卵用药同时应用中药；仅在卵泡期应用中药。中药组方大多为自拟方或经验方，如补肾促排汤、补肾毓麟汤、补肾助孕汤、毓麟助孕方、朱氏调经促孕方等等，中药剂型有颗粒或汤剂，有一项研究［13］观察了《刘奉五妇科经验》所载“四二五合方”的临床疗效，其他自拟方剂方名不尽相同，但药物组成却有相似之处，如当归、熟地黄、菟丝子、枸杞子、牛膝、鹿角胶，所用中药起到补肾益气、填精养血之效，寓“阴中求阳”之意，《格致余论·受胎论》中记载：“阳精之施也，阴血能摄之。精成其子，血成其胞，胎孕乃成……然欲得子者，必须补其阴血。”其次立法组方时顺应月经周期的特殊性，根据女性特殊的周期性，月经期、经后期、经间期、经前期，气血阴阳在不同分期的消长变化不同，顺势而补泻，使得冲任气血充足，受孕成胎，四期调周法对月经周期规律的患者来说比较适用，另有学者［21，23］按经前期和经后期分期用药，经前期温补肾阳，经后期滋肾养阴。

本研究存在以下不足及局限性：评估不孕症中药治疗前后客观评价指标，很多研究中均提及“中医证候积分”这一观察指标，但未明确分级量化标准，未给出积分计算公式，因此不同研究异质性较大；研究记录了BBT 体温单，但基础体温测量方法未进行质量控制统一规范，评价较为主观；研究结果显示有偏倚风险和异质性，因此，研究结果的内部真实性受到影响，GRADE 证据等级降低。总的来说，本分析在一定程度上可为临床决策提供一定的参考。未来，也希望有更多中心大规模随机对照双盲的实验，对中医药的临床疗效评价提供更高等级的循证医学证据。