氢气吸入对肺癌根治患者术后谵妄的影响

杜健， 田志刚， 林桦， 谢克亮，3*

1.天津医科大学总医院麻醉科，天津市麻醉学研究所，天津 300052；

2.天津市北辰区中医医院麻醉科，天津 300400；

3.天津医科大学总医院重症医学科，天津 300052

术后谵妄（postoperative delirium，POP）是术后常见的合并症之一，在老年患者中的发生率明显高于其他人群［1］。术后谵妄的发生一般是老年人认知障碍的开始，会明显增加患者住院时间和住院费用，甚至导致患者死亡［2-3］。肺癌根治手术由于术中长时间的单肺通气可能会引起缺氧、胸腔内压力变化，对大血管和心脏的影响导致的循环波动，易引起老年人术后谵妄。越来越多的证据表明，神经炎症和氧化损伤在这一过程中可能发挥作用，全身炎症对大脑的影响可能是深远的，促炎性系统环境会对中枢神经系统功能产生负面影响，直接影响正常衰老过程中的突触可塑性和认知功能，除此之外，血脑屏障破坏的增加改变了氧化损伤增加和神经元损伤增加之间的联系，并且还与谵妄的发展有关［4］。氢气是近年来新发现的一种治疗性医用气体。本课题组通过前期的动物实验发现，H2存在抗炎、抗氧化等作用［5-6］。此外，相关临床实验也证实，氢气吸入可以改善术后患者的炎症和氧化反应等指标［7-9］。但目前关于引起老年人术后谵妄的病理机制尚未明确。基于此，本研究选取124例胸腔镜肺癌根治老年患者作为研究对象，旨在探讨氢气吸入对胸腔镜肺癌根治患者术后谵妄的影响，以期为明确其发病机制提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月至2021年5月在天津医科大学总医院接受治疗的124例胸腔镜肺癌根治患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组62例。纳入标准：年龄≥65岁；美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：心、肝、肾、肺功能异常；采用简易智能状态检查表评估术前存在认知功能障碍（评分24分）；是否存在严重视觉或听觉障碍；是否存在长期口服精神类药物以及镇痛与镇静药病史。本研究已通过天津医科大学总医院院伦理委员会批准（审批号：IRB2020-YX-061-01），所有患者及家属均对本研究知情并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者入麻醉准备室后开放静脉，输注乳酸钠林格注射液（国药准字H12020009，中国大冢制药有限公司）维持循环功能。其中，观察组经鼻导管吸入氢气和氧气，使用AM3-H-01氢氧气雾化机（上海潓美医疗科技有限公司）供给（氢气和氧气的比例为2∶1），流量3 L·min-1，持续时间为60 min。对照组经鼻导管吸入氧气和空气混合气（氧气和空气的比例为 1∶5），流量 3 L·min-1，持续时间为 60 min。随后送入手术间，监测心率（heart rate，HR）、平均血压（mean blood pressure，MAP）、血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）、心电图（electrocardiogram，ECG）。局麻下行桡动脉穿刺置管监测有创动脉压（arterial blood pressure，ABP），静脉注射依托咪酯（国药准字H20020511，江苏恩华药业股份有限公司）0.2 mg·kg-1、舒芬太尼（批号：11A10231，湖北省宜昌人福药业有限责任公司）0.5µg·kg-1；待患者意识消失后静脉注射罗库溴铵（批号：T008184，北京生物制品研究所有限责任公司）0.6 mg·kg-1，1 min后插入双腔气管导管，采用纤维支气管镜检查支气管位置并固定，其中双肺通气参数：氧浓度（fraction of inspire，FiO2）70%，呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）5 cm H2O（1 cmH2O=0.098 kPa），潮气量（tidal volume，VT）6～8 mL·kg-1，通气频率 11～14次·min-1，维持呼气末二氧化碳（partial pressure of carbon dioxidein end expiratory，PETCO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。单肺通气参数：FiO2100%，VT4～6 mL·kg-1，通气频率 14～20次·min-1，呼气末正压通气（positive end expiratory pressure，PEEP）5 cmH2O。患者均取侧卧位，并再次用纤维支气管镜检查确认双腔管的位置。两组患者术中予以静脉注射丙泊酚（国药准字H20163040，西安力邦制药有限公司）4～5mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼（批号：10A12081，湖北省宜昌人福药业有限责任公司）0.2～0.3µg·kg-1·min-1，间断静脉注射罗库溴铵维持麻醉，且脑电双频指数（bispect ral index，BIS）维持在40～60；关胸前给予切口上下2个肋间神经浸润麻醉（0.075%罗哌卡因10 mL+2%利多卡因5 mL+0.9%NaCl注射液5 mL混合液）；术毕外周静脉连接自控静脉镇痛泵，舒芬太尼2µg·kg-1+氟比洛酚酯（批号：3E030K，北京泰德制药股份有限公司）100 mg，0.9%NaCl溶液稀释至100 mL，负荷剂量为5 mL，背景剂量为2 mL·h-1，患者自控镇痛剂量1 mL·次-1，锁定时间为15 min。术后患者意识、呼吸恢复后拔除气管插管，送入麻醉复苏室，观察组继续鼻导管氢氧混合气吸入60 min，对照组继续氧气空气混合气吸入60 min。

1.3 观察指标

1.3.1 评估两组患者不同时间点的血气分析结果于入室即刻（T0）、单肺通气结束（T1）、第2次吸入氢气前（T2）、第2次吸入氢气后60 min（T3）采集患者桡动脉血行血气分析。

1.3.2 评估两组患者白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）表达量 于入室即刻（T0）、术后6 h（T4）采集患者动脉血3 mL，经抗凝，离心半径8 cm，1 500 r·min-1离心15 min后，取血浆，采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immuno sorbent assay，ELISA）法（Biolegend公司，美国）测定IL-6；采用羟胺法（南京建成生物工程研究所）测定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性。

1.3.3 评估两组患者不同时间点的疼痛数字评分法（numerical rating scale，NRS）评分结果 于入室即刻（T0）、第2次吸入氢气后60 min（T3）、术后1 d、术后2 d和术后3 d进行NRS评分。分值范围为0～10分，患者根据自己的主观感受进行疼痛评分。评分标准：0分代表无痛，1～3分代表轻度疼痛，4～6分代表中度疼痛，7～10分代表重度疼痛。

1.3.4 观察两组患者术后1、3、7 d的谵妄发生率由同一名麻醉医师采用意识错乱评估法评估，诊断标准：①精神状态急性改变，存在波动性；②注意力障碍；③思维混乱；④意识水平改变。上述①②同时存在，或与③④任意一个存在，即可确诊为谵妄，记录术后7 d内发生谵妄的情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料采用［n（%）］表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 两组一般资料和术中情况比较

由表1可知，两组一般资料、麻醉时间、单肺通气时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。以上结果表明，两组患者数据具有可比性，可用于后续研究。

表1 两组患者一般资料和术中情况比较Table 1 Comparison of general data and intraoperative conditions between the two groups

2.2 两组患者T0、T1、T2、T3时间点血气分析

由表2可知，两组患者T0、T1、T2、T3时间点pH、PaO2、PaCO2、Hct、Glu比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果表明两组患者血气值无明显差异。

表2 两组患者不同时间点的血气分析比较（±s）Table 2 Comparison of blood gas analysis between the two groups at different time points(±s)

表2 两组患者不同时间点的血气分析比较（±s）Table 2 Comparison of blood gas analysis between the two groups at different time points(±s)

注：PaO2—动脉血氧分压；PaCO2—动脉二氧化碳分压；Hct—红细胞压积；Glu—葡萄糖浓度。

指标pH T3 7.41±0.03 7.42±0.03 125.03±13.6 124.36±11.4 35.50±7.53 35.81±6.35 28.72±5.53 28.11±4.74 6.16±0.24 6.17±0.36 PaO2/mmHg PaCO2/mmHg Hct/%Glu/（mmol·L-1）组别观察组（n=62）对照组（n=62）观察组（n=62）对照组（n=62）观察组（n=62）对照组（n=62）观察组（n=62）对照组（n=62）观察组（n=62）对照组（n=62）T0 7.41±0.02 7.42±0.03 76.01±12.12 75.95±11.98 37.00±4.53 36.91±4.35 30.72±5.13 31.11±4.64 6.36±0.44 6.30±0.56 T1 7.38±0.03 7.39±0.03 141.35±23.61 140.98±21.93 39.50±5.53 38.91±4.35 29.99±4.66 31.03±5.24 6.16±0.24 6.12±0.36 T2 7.42±0.02 7.42±0.02 95.66±15.21 96.33±13.11 36.50±4.68 35.91±5.03 28.70±5.03 29.11±4.94 6.39±0.34 6.28±0.46

2.3 两组患者炎症指标和抗氧化酶分析

由表3可知，T0时间点，两组患者IL-6、SOD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T4时间点，观察组IL-6低于对照组，而SOD高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；T4时间点，两组患者IL-6均高于T0时间点，SOD均低于T0时间点，差异有统计学意义（P＜0.05）。在术前T0时间点，IL-6、SOD两组患者数据无明显差异说明两组数据可以进行同质化的比较。以上结果表明，氢气吸入可以减轻术后炎症反应和氧化应激，说明氢气可以改善术后的炎症状态和氧化应激状态。

表3 两组不同时间点血浆中IL-6、SOD比较（±s）Table 3 Comparison of IL-6 and SOD in plasma between the two groups at different time points(±s)

表3 两组不同时间点血浆中IL-6、SOD比较（±s）Table 3 Comparison of IL-6 and SOD in plasma between the two groups at different time points(±s)

注：IL-6—白细胞介素；SOD—超氧化物歧化酶。*表示与对照组比较，差异在P＜0.05水平有统计学意义；*表示与T0比较，差异在P＜0.05水平有统计学意义。

T4 15.86±2.18*#18.95±3.85#36.15±8.25*#20.26±5.32#指标IL-6/（pg·mL-1）SOD/（U·mL-1）组别观察组（n=62）对照组（n=62）观察组（n=62）对照组（n=62）T0 12.52±1.32 12.56±1.28 43.25±11.25 42.30±11.21

2.4 两组患者NRS评分分析

由表4可知，T0时间点和术后3 d，两组患者NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），T3时间点、术后1 d和术后2 d，观察组NRS评分明显低于对照组（P＜0.05）。以上结果表明，氢气吸入可以减轻患者术后疼痛。

表4 两组不同时间点NRS评分比较（±s）Table 4 Comparison of NRS scores between the two groups at different time points(±s)

表4 两组不同时间点NRS评分比较（±s）Table 4 Comparison of NRS scores between the two groups at different time points(±s)

注：*表示与同时间点的对照组比较，差异在P＜0.05水平有统计学意义。

术后3 d 2.36±0.15 2.41±0.14组别观察组（n=62）对照组（n=62）T0 4.24±0.40 4.12±0.32 T3 4.42±0.78*5.73±0.84术后1 d 2.65±0.19*2.93±0.20术后2 d 2.43±0.15*2.68±0.17

2.5 两组患者术后谵妄发生率和持续时间分析

术后1、3、7 d，观察组谵妄总发生率和持续时间均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。以上结果提示，氢气吸入可减轻术后谵妄的发生率和持续时间。

表5 两组患者术后不同时间点谵妄发生率和持续时间比较Table 5 Comparison of the incidence and duration of delirium between the two groups at different time points after operation

3 讨论

谵妄是老年患者术后可能出现的并发症，相关研究已证实，其与炎性细胞因子相关，术中氧化损伤与术后谵妄的发生和术后神经元损伤独立相关［10］。血脑屏障破坏与谵妄的发展有关［11］，即术后谵妄可能部分是神经元损伤的结果，术中氧化损伤可能会影响这一过程。另有动物实验表明，手术会导致脑神经释放炎症因子，与术后认知功能障碍密切相关［12］。但如何预防和治疗术后谵妄仍是亟待解决的问题。高龄、认知功能障碍、视觉或感觉障碍、合并其他内科慢性疾病、手术的复杂程度或持续时间、围术期应用的药物等均可能增加术后谵妄的风险［7-9］。因此对于谵妄采取相关手段进行预防比治疗更为重要［13］，本研究采用吸入氢气对于胸腔镜肺癌手术的老年患者术后谵妄进行预防，结果发现术后谵妄发生率明显降低。

研究表明，H2可能与其选择性清除羟基自由基和过氧亚硝基阴离子有关［10］；并且氢分子体积相对较小，经呼吸系统溶解于人体血液中，可迅速渗透、扩散至全身，通过穿透各类生物屏障及细胞膜，进入细胞核内，发挥选择性抗氧化和抗炎的作用［4，6，14］。本课题组前期关于肺损伤和术后谵妄进行了相关研究，在对老年患者髋部骨折的患者研究时发现，氢氧2∶1吸入可明显降低老年患者髋部骨折术后谵妄的发生率［15］。此外，已有的针对肺损伤影响的研究发现，氢气可减轻老年患者肢体缺血再灌注损伤导致的肺损伤［16］。近期的一项针对肺癌根治术患者的研究发现，氢气吸入治疗可以改善胸腔镜肺癌根治术患者肺部的炎症反应和术后并发症［17］。在此基础上，本研究继续探讨给予氢气处理对胸腔镜肺癌根治术患者术后认知功能障碍的影响。本研究结果表明，观察组术后1、3、7 d谵妄发生率和谵妄持续时间均显著低于对照组，说明氢气的应用可以减轻胸腔镜肺癌根治术患者的术后谵妄发生率。此外，观察组IL-6在T1时间点低于对照组，而SOD在T1时间点高于对照组。IL-6为促炎性细胞因子，Mohammad等［18］研究发现，全身性IL-6的增加介导了尿路感染小鼠模型中的谵妄，中和IL-6后，谵妄的表型和症状减轻。SOD为抗氧化酶，研究表明术后SOD的降低与术后认知功能障碍同时出现，考虑SOD的降低可能与术后认知功能障碍有关［19］。氢气吸入可能是通过调节单肺通气诱发的肺组织炎性反应和氧化应激反应，降低炎性因子表达和提高体内内源性抗氧化酶活性［17］；同时，在调控炎症反应和氧化应激的基础上有利于降低术后谵妄发生率。

综上所述，氢气吸入有利于减少胸腔镜肺癌根治老年患者的术后谵妄发生率。本研究不足之处：纳入样本量相对较少，可能存在偏差，未来尚需开展大样本研究证实相关结论，除此之外，本研究检测的炎症因子和氧化应激指标单一，在进一步大规模的实验研究中，可以进一步扩大炎症和氧化指标的范围，以及对血浆中甚至脑脊液中炎症细胞的亚群分类检测，以期为氢气的临床应用提供理论基础。