系统性红斑狼疮不良妊娠结局相关因素分析

李世强，王志华

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种常见于育龄期妇女的自身免疫性疾病，表现为多脏器多系统损害，可导致妊娠期间的狼疮活动、胎儿生长受限甚至死胎等母胎并发症，虽然当前对SLE的认识提高及多学科联合的诊疗模式使得妊娠合并SLE可获得良好的妊娠结局[1]，但孕妇的狼疮活动、子痫前期及胎儿早产、胎儿生长受限、胎儿心脏传导阻滞、甚至胎死宫内等风险仍然是妊娠过程中需要关注的问题[2-3]。因此对不良妊娠结局相关危险因素的分析对合并SLE的孕妇管理尤为关键。但现有各项研究结果存在差异，本研究的目的是分析妊娠合并SLE患者不良妊娠结局相关危险因素，以辅助临床医生早期识别病情变化，促进妊娠结局改善。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2014年1月至2020年7月在南京医科大学附属杭州医院住院并终止妊娠的妊娠合并SLE患者的临床资料，回顾性分析共153例患者的158例妊娠资料，根据妊娠期狼疮活动情况分为狼疮活动组(41例)和狼疮稳定组(117例)。158例妊娠中初产妇108例，经产妇50例，平均年龄(29.40±4.06)岁，平均孕次(2.10±1.19)次，平均孕周(32.87±7.98)周。SLE诊断标准参照美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准，由三甲医院风湿免疫专科医生诊断，排除双胎、个人因素行人工流产等可能影响妊娠结局的因素。病情变化及不良妊娠结局包括狼疮活动、胎儿宫内生长受限、妊娠丢失、早产及低出生体重儿。

1.2 临床资料收集

详细查阅患者病历资料，收集患者的年龄、孕产史、狼疮病史、妊娠结局、孕期并发症、实验室检查等信息。实验室检查包括：血沉、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、24 h尿蛋白、补体、肝肾功能、自身抗体、凝血功能等。妊娠结局包括：活产(足月产和早产)和妊娠丢失(自然流产、治疗性流产、死胎死产及新生儿死亡)。采用系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLE-DAI)评估狼疮活动情况，SLE-DAI>4分定义为狼疮活动。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组狼疮活动妊娠结局情况

狼疮活动组不良妊娠结局(妊娠丢失、早产、低出生体重儿、新生儿窒息)发生率均高于狼疮稳定组，差异有统计学意义(P<0.05)，狼疮活动组新生儿平均体重大于狼疮稳定组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.2 狼疮活动相关因素分析

对狼疮活动相关危险因素进行分析，提示两组在孕期新发、低补体血症、子痫前期(preeclampsia,PE)、血小板减少、狼疮肾炎、活化部分凝血活酶时间(APTT)及使用羟氯喹比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。多因素二元Logistics回归分析显示，矫正以上其他因素混杂后，低补体血症及狼疮肾炎为妊娠期狼疮活动独立危险因素，详见下页表3。

表 1 孕期狼疮活动对不良妊娠结局发生情况的影响例(%)]

表2 狼疮活动相关因素分析例(%)]

表3 狼疮活动多因素二元Logistics回归分析

2.3 妊娠丢失相关因素分析

本研究样本中妊娠丢失30例，妊娠丢失率19%，比较妊娠丢失组与非妊娠丢失组两组间相关因素，显示孕期新发、24 h尿蛋白>500 mg、低补体血症、使用羟氯喹，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、APTT、纤维蛋白原水平在两组间差异具有统计学意义(P<0.05)，详见下页表4。经共线性检验后将以上因素纳入多因素回归分析显示24 h尿蛋白>500 mg、ALP降低为妊娠丢失独立危险因素，使用羟氯喹为独立保护性因素。详见下页表5。将上述独立性因素与妊娠丢失分别生成受试者工作特征曲线(receiver operatorcharacteristic curve，ROC curve，ROC 曲线),得出ROC曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.653、0.865及0.691，均小于联合ROC曲线的AUC 0.883，详见表6。

表4 妊娠丢失相关因素分析例(%)]

表5 妊娠丢失多因素二元Logistics回归分析

表6 ROC曲线分析

2.4 早产相关因素分析

本研究中早产发生52例，早产发生率32.9%。发现两组在孕期新发SLE、使用免疫抑制剂、24 h尿蛋白>500 mg、PE、血小板减少、ALP及激素用量上比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见下页表7。将上述因素纳入多因素回归分析显示合并PE及ALP水平降低为早产独立高危因素，详见下页表8。其联合ROC曲线AUC均大于单一因素，详见下页表9。

表7 早产相关因素分析例(%)]

表8 早产多因素二元Logistics回归分析

表9 ROC曲线分析

3 讨论

已有大量文献报道妊娠合并SLE患者的不良妊娠结局发生率明显升高，包括自然流产、胎死宫内、PE、胎儿宫内窘迫及早产等。因此产科医生在孕期管理中及时发现并干预不良妊娠结局相关因素有利于改善妊娠结局，虽然不同中心的临床回顾性研究对不良妊娠结局相关因素的研究结论不尽相同，但越来越多研究证实孕期狼疮活动增加不良妊娠结局发生率[1-4]。本研究亦显示狼疮活动患者较狼疮稳定患者更易发生不良妊娠结局。因此孕期除了增强母胎监护外应针对患者病情定期对狼疮活动情况进行评估，以及时发现病情变化并进行干预[5]。

多因素回归分析提示低补体血症和狼疮肾炎为狼疮活动独立高危因素。大量研究表明低补体血症可提示狼疮活动[6]，狼疮活动时可诱导体内产生大量免疫复合物，进而导致大量补体被消耗而使其水平降低，其中补体C3可通过经典途径和旁路途径介导消耗，补体C4仅通过旁路途径消耗[7]，因此妊娠合并SLE患者出现补体降低，尤其是C4降低时，需警惕狼疮病情变化。

本研究显示24 h尿蛋白>500 mg为妊娠丢失独立危险因素，OR值为5.486，吴珈悦等[8]研究发现24 h蛋白尿大于1.0 g为妊娠丢失的重要独立危险因素，24 h尿蛋白定量是临床常用评估肾脏受累的指标，也是狼疮肾炎的首要诊断标准之一。虽然经过诱导治疗后狼疮肾炎患者可考虑怀孕[1]，但已有文献报道狼疮肾病易于妊娠期加重并增加妊娠风险[9-10]。因PE也易导致肾脏受累、蛋白排泄增加，孕期管理中需注意鉴别。

ALP是由胎盘合体滋养细胞产生的，在妊娠时水平通常升高，孕晚期正常参考范围下限值可增加至正常下限值2倍[11]，然而对孕期ALP水平与不良妊娠结局相关性的研究较少，Shahshahan Z等[12]人研究发现孕期ALP水平对预测早产有显著意义。在本研究中多因素回归分析显示血清ALP水平偏低为妊娠丢失及早产的独立危险性因素，孕晚期胎盘退化或狼疮病情导致胎盘功能减退可能为ALP水平降低的原因，进而增加妊娠丢失或早产的发生率。这一发现还需更多研究来证实。

羟氯喹作为风湿免疫科常用药物，具有抑制细胞自噬等作用，因多项既往研究证实孕期使用羟氯喹可降低狼疮活动、PE、早产的发病风险，因而被多国指南推荐狼疮患者孕期使用[1，5]。常与激素合用以减少激素用量，从而减少激素引起的血脂血糖代谢异常、高血压等并发症，一项纳入6篇RCT研究的分析提示强的松加用羟氯喹不仅可降低终止妊娠及早产的风险，同时可降低狼疮活动等风险[13]。

PE在普通孕妇中发病率约2%～8%[14]，在SLE患者中的发病率显著增加[15]，在本研究中发病率为13.3%，作为常见的妊娠期并发症，因其较高的不良母儿结局发生率而成为产科关注焦点。既往多项研究表明，SLE与PE可能存在部分共同的发病机制，包括自身抗体、免疫系统失调、胎盘血管发育异常及内皮损伤等[16]，进而随着病理程度的进展，导致胎儿窘迫、早产等母胎不良结局。

孕期SLE活动增加妊娠丢失、PE、早产及低出生体重儿发生率；狼疮活动、ALP水平降低及24 h尿蛋白>500 mg等因素为不良妊娠结局独立危险因素，应早期识别以期改善妊娠结局。