银屑病对女性妊娠结局及胎儿结局影响的系统评价与Meta分析

黄婉蓉，高睿，秦朗，耿龙*

银屑病是一种由免疫、遗传等多种因素介导的慢性炎症性皮肤病，全世界的患病率约为2%～4%[1]。与欧美国家相比，我国银屑病的患病率较低，但近年来呈持续上升趋势。1984年我国首次展开的大规模银屑病流行病学调查显示，全国患病率约为0.17%[2]；2008年我国开展的6省银屑病流行病学调查则显示患病率已上升至0.47%[3]。我国一项研究表明女性银屑病患者首次发病年龄更早，超过半数在40岁前发病[4]，即许多患者发病时正处于育龄期。

随着我国生育政策的逐步开放，育龄期女性的生育需求也正在逐年增加。作为一种慢性炎症性疾病，银屑病对女性妊娠的影响成为了亟待讨论的热点问题。然而，受研究样本量的限制和混杂因素的影响，针对这一问题的研究结果存在矛盾。银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)又称关节型银屑病，是银屑病的一种特殊亚型[5]，既往有研究关注了PsA对女性妊娠及胎儿结局的影响，但各研究结果并不一致[6-7]。近年来，针对这一问题国内外有多篇大样本的队列研究发表[8-9]，需要对上述Meta分析加以更新。本研究旨在综合现有研究证据，通过系统评价与Meta分析探究各种类型银屑病对女性妊娠结局及胎儿结局的影响。

1 资料与方法

本系统评价与Meta分析方法参考了Cochrane手册提供的标准化方法，结果报告根据Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA)指南进行。

1.1 文献检索

检索策略在文献检索开始之前被制订，2名作者依据检索策略独立检索PubMed，Web of Science，Cochrane Library，中国知网，万方及维普数据库。检索词包括“psoriasis”“psoriasis vulgaris”“pregnancy”“pregnancy outcome”“银屑病”“妊娠结局”“胎儿结局”等，方法为高级检索，检索时间范围为建库至2021年9月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：① 研究类型：队列研究；② 研究内容：探究银屑病对妊娠结局及胎儿结局的影响；③ 研究对象：暴露组为患有银屑病的妊娠期女性，有明确的诊断标准；对照组为健康妊娠女性；④ 结局指标：包括剖宫产、妊娠并发症(如妊娠期高血压、子痫前期/子痫、妊娠期糖尿病、胎膜早破、产科出血)、妊娠结局(早产、自然流产、死产)及胎儿结局(出生低体重、出生高体重、小于胎龄儿、大于胎龄儿、5 min Apgar评分<7分、先天畸形)等，排除人工终止妊娠；⑤ 文献信息齐全，包含作者、发表年份、国家、暴露组和对照组纳入标准、暴露组和对照组妊娠人次、明确的结局指标及各组出现相应结局的人次等信息；⑥ 文献语种限英文及中文，发表时间截止于2021年9月。

1.2.2 排除标准：① 重要的研究数据缺失；② 主要结局指标缺失；③ 非原始研究；④ 数据重复(如多项纳入了重复的数据，则只纳入数据最多的1项研究)。

1.3 文献筛选与信息提取

由2名作者独立根据纳入排除标准进行文献筛选，分3个步骤进行：① 阅读标题和摘要，排除明显不符合标准的文献；② 阅读全文，排除不符合标准的文献并记录理由；③ 2名作者核对筛选结果，如存在争议与第3位作者讨论直至得出一致结果。 参考PICOS原则制作队列研究信息提取表。内容包括第一作者、发表年份、国家、研究类型、暴露组人群特征、暴露组妊娠人次、对照组人群特征、对照组妊娠人次、结局指标、各组出现结局指标的人次、校正的混杂因素。若重要信息不明，尝试与通信作者联络，如仍无法获得则排除该文献。

1.4 文献质量评价

使用 Newcastle-Ottawa 量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对纳入的队列研究进行质量评价。该量表由8个条目组成，分为“选择”“比较”“暴露”三大类，每个条目可被评1颗星，“比较”这一类最多可评2颗星。纳入的研究可被评为 1～9颗星，如评分≥6颗星，为该研究质量较高。

1.5 统计学分析

使用Revman 5.4软件进行Meta分析。选择相对危险比(risk ratio，RR)和95%CI作为队列研究的结局指标，P<0.05为差异有统计学意义。使用Q检验和I2统计量评估研究的异质性。Q检验用来评估研究间的偶然异质性，P<0.1认为异质性存在。I2<50%认为存在轻度异质性，I2≥50%认为异质性明显。P<0.1或I2≥50%采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。如异质性存在，通过亚组分析或逐个删除纳入文献进行敏感性分析以判断异质性来源。如纳入文献≥10 篇，使用漏斗图进行发表偏倚分析，如漏斗图上的点不对称表明发表偏倚存在，反之认为无明显的发表偏倚；如纳入文献<10篇，不进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过数据库共检索到文献1 026篇,具体包括：PubMed(n=614)、Web of Science(n=175)、Cochrane database(n=1)、中国知网(n=69)、万方(n=125)、维普(n=42)，其中英文790篇，中文236篇。排除重复文献后，获得文献726篇。其中704篇在阅读文题、摘要后被排除，6篇在阅读全文后被排除。共16篇文献[6-21]符合纳入排除标准，被纳入Meta分析。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献基本信息与质量评价

纳入的16篇文献[6-21]均探究了银屑病对妊娠结局及胎儿结局的影响，暴露组共包含27 185次银屑病合并妊娠，对照组共包含7 860 643次健康妊娠(Wdowiak-Filip A等[8]的研究对照组为非银屑病辅助生殖孕妇)。有10篇文献[8-10,12-15,17,19-20]暴露组为银屑病(不合并PsA)患者，有6篇文献[6-7,11,16,18,21]暴露组为银屑病合并PsA患者。纳入的研究涵盖7个国家，均对年龄等混杂因素进行了校正。具体信息详见表1。 纳入的16篇文献有2篇[11,17]NOS评分为5颗星；2篇[10,16]NOS评分为6颗星；5篇[7,13-15,19]NOS评分为7颗星；2篇[8,18]NOS评分为8颗星；5篇[6,9,12,20-21]NOS评分为9颗星，总体质量较高。具体信息详见下页表2。

表1 纳入文献的基本信息

表2 纳入文献质量评价结果

2.3 银屑病与妊娠结局

本研究共纳入的16篇文献涵盖了剖宫产、早产、死产、自然流产等10个妊娠结局，详见表3，总体的Meta分析结果显示，暴露组孕妇剖宫产、早产、死产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、子痫前期/子痫发生率高于对照组孕妇，差异均有统计学意义(P<0.05)。暴露组孕妇自然流产、产科出血、羊水异常和胎膜早破发生率与对照组孕妇相比，差异无统计学意义(P>0.05)。银屑病与剖宫产相关性的Meta分析结果见下页图2，银屑病与子痫前期/子痫相关性的Meta分析结果见下页图3。在针对剖宫产、早产、自然流产、妊娠期高血压、子痫前期/子痫、妊娠期糖尿病、胎膜早破的Meta分析中，均存在较为明显的异质性。我们采用逐步删除每篇文献的方式进行了敏感性分析，结果显示异质性并不来源于具体某一篇文献。

图2 银屑病与剖宫产相关性Meta分析的森林图

表3 妊娠结局的Meta分析结果汇总

本研究依据纳入文献暴露因素的不同，设置了不合并PsA和合并PsA两个亚组。亚组分析结果显示结局的异质性明显降低。不合并PsA亚组中暴露组孕妇剖宫产、子痫前期/子痫的发生率与对照组孕妇比较，差异无统计学意义(P>0.05)；合并PsA亚组中暴露组孕妇早产、死产、子痫前期/子痫的发生率与对照组孕妇比较，差异无统计学意义(P>0.05)。针对早产和子痫前期/子痫结局，我们通过漏斗图进行了发表偏倚分析，结果显示早产结局的Meta分析存在发表偏倚，子痫前期/子痫结局的Meta分析发表偏倚不明显。

2.4 银屑病与胎儿结局

本研究共纳入的16篇文献涵盖了出生低体重、出生高体重、小于胎龄儿、大于胎龄儿等6个胎儿结局，详见下页表4，总体的Meta分析结果显示，暴露组出生低体重、出生高体重、小于胎龄儿发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。暴露组大于胎龄儿、5 min Apgar评分<7、先天畸形发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。银屑病与出生低体重相关性的Meta分析结果见69页图4。在针对出生低体重和大于胎龄儿的Meta分析中存在较为明显的异质性，采用逐步删除每篇文献的方式进行了敏感性分析，结果显示异质性并不来源于具体某一篇文献。

图3 银屑病与子痫前期/子痫相关性Meta分析的森林图

图4 银屑病与出生低体重相关性Meta分析的森林图

表4 胎儿结局的Meta分析结果汇总

亚组分析结果显示结局的异质性明显降低。不合并PsA亚组中暴露组出生高体重的发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)；合并PsA亚组中暴露组出生低体重和小于胎龄儿的发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。由于纳入的文献数目少于10篇，各结局指标均未进行发表偏倚分析。

3 讨论

银屑病作为一种多因素导致的慢性炎症性皮肤病，在育龄期女性中发病率逐年升高且呈现年轻化趋势。育龄期女性生育健康是人口健康问题更是人口发展问题，近年来受到社会、国家的广泛关注，因此银屑病女性的妊娠期管理策略成为学界关注的热点问题。直至目前，银屑病对妊娠结局和胎儿结局的影响仍存在争议，许多研究结果显示银屑病和不良妊娠结局密切相关，但仍有学者认为银屑病对妊娠并无影响[10]。深入探究银屑病对妊娠的影响，精确到银屑病的具体类型和不同的妊娠结局指标，有利于皮肤科医生和妇产科医生更有针对性地对银屑病孕妇进行管理，从而做到早期识别、早期干预。

既往发表的一项系统评价与Meta分析探究了银屑病与不良妊娠结局之间的关系，对剖宫产、早产、子痫和子痫前期等8个妊娠结局和死胎、高出生体重、低出生体重等5个胎儿结局进行了分析，得出了银屑病女性剖宫产发生率较健康孕妇高，而子痫和子痫前期、早产等其他妊娠结局与健康孕妇比较,差异无统计学意义的结论[22]。但该研究仅纳入了7篇原始文献，且未根据研究特征进行亚组分析，无法反映目前针对这一问题的最新研究进展。本研究系统检索了2021年9月之前发表的所有的相关文献，纳入了来自7个不同国家的16篇队列研究，排除了质量较低或其他类型的文献。针对暴露组是否合并PsA，本研究将暴露组分为两个亚组，设立了10个妊娠结局和6个胎儿结局并对其进行了科学的亚组分析，大大降低了研究的异质性，提高了结论的全面性和科学性。

本研究结果显示，银屑病可能对女性妊娠结局和胎儿结局造成不良影响。银屑病可增加孕妇的剖宫产率，增加早产、死产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、子痫前期/子痫等不良妊娠结局和胎儿出生低体重、出生高体重、小于胎龄儿等不良胎儿结局的风险，但对自然流产、产科出血、羊水异常、胎膜早破、大于胎龄儿、新生儿5 min Apgar评分<7、先天畸形无明显影响。亚组分析的结果显示，合并PsA亚组表现出在某些方面更明显的影响，如剖宫产、出生高体重这两项结局指标，但对于妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、小于胎龄儿和出生低体重，似乎不合并PsA亚组的统计学差异更为明显。这可能与寻常型银屑病和PsA的发病机制并不完全相同有关，但这一结果还需要未来的研究加以验证。有研究将银屑病孕妇分为轻度(定义为在孕前3个月或孕期只进行局部治疗)和重度(定义为在孕前3个月或孕期接受系统药物或生物制剂治疗)进行了亚组分析，发现重度银屑病孕妇的剖宫产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期/子痫的比值比更高，证明了重度银屑病和不良妊娠结局之间的关联性更强[16]。与轻度亚组相比，重度亚组在早产和胎儿低出生体重方面差异也具有统计学意义。这种差异可能是由于系统药物和生物制剂的使用造成的。研究还发现，重度银屑病孕妇的肥胖、吸烟、抑郁的比例更高，推测不良生活习惯与其疾病复发和不良妊娠结局有一定的关联。此外，有研究认为妊娠状态下，银屑病的严重程度可能会减轻，这提示银屑病与妊娠的影响可能是相互的[23]。基于此，银屑病合并妊娠是一种需要皮肤科医生与妇产科医生共同关注的疾病。结合临床，皮肤科医生应当充分关注银屑病妇女的妊娠过程及结局并及时调整干预策略，加强全面管理并督促其改变生活方式，密切监测妊娠期银屑病的活动度，关注疾病再发风险，尽量采用局部治疗的方式以规避系统治疗或生物制剂治疗给孕妇和胎儿带来的风险。妇产科医生应对妊娠合并银屑病患者做好孕期监测，从而早期识别妊娠并发症的发生风险并进行干预。必要时应进行多学科讨论以制定最佳的管理方案。

本研究仍存在一定的局限性。一方面，对妊娠结局的分析结果存在较为明显的异质性，限制了结果的可信度，需要更为谨慎地解释不良妊娠结局与银屑病之间的关系。为了降低研究的异质性，本研究对所纳入的文献进行了一一排除，结果显示异质性并不来源于某一具体文献，遂根据是否合并PsA进行亚组分析。亚组分析结果显示，整体异质性得到了一定程度的降低，但组间异质性仍较为明显。可能是因为原始研究的限制，本文无法对银屑病的其他亚型(如脓疱型和红皮病型)进行分组研究，亚组内仍存在一定的方法异质性。另一方面，本研究无法对银屑病共病等因素进行校正，且妊娠结局受到多种混杂因素的影响，如肥胖、既往妊娠史、不良生活习惯等，这些混杂因素可能是文章临床异质性的来源。此外，本研究纳入的部分原始研究类型不明确，本研究根据其暴露组与对照组的设置及整体分析方案将其归为队列研究，有造成偏倚的风险。作为基于人群的循证医学研究，本文同样无法阐明银屑病对妊娠影响的可能机制。上述问题需要未来大样本、多中心的前瞻性研究进一步探究，高质量的基础研究也可能对解释这一问题提供帮助。

综上，本系统评价与Meta分析的结果显示银屑病可能增加孕妇的剖宫产率，增加早产、死产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、子痫前期/子痫等不良妊娠结局和胎儿出生低体重、出生高体重、小于胎龄儿等不良胎儿结局的风险，对临床工作有一定的指导意义。皮肤科医生与妇产科医生需要充分协作对妊娠合并银屑病患者进行管理。本研究结果需要未来大样本的前瞻性临床研究加以验证。