近十年中医药治疗脾肾亏虚型多囊卵巢综合征的用药规律研究*

侯阿美 储继军 刘敏 张意林

(1.安徽中医药大学,安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230031)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是妇产科临床上常见的内分泌代谢性疾病，其病因多种、症状繁杂，发病机制至今尚不明晰。临床以慢性无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊性变化、胰岛素抵抗为主要特征，常表现为月经紊乱、多毛、痤疮、肥胖等，甚至导致女性不孕，对育龄期女性的身心健康、家庭关系等方面均产生了严重的不良影响[1]。近年来，随着女性社会地位的提高及生活节奏的加快，该病发病率不断升高，在育龄期女性中发病患者约占比5%～10%[2]。中医学并无该病名，据其临床表现可归于“月经后期”“闭经”“崩漏”及“不孕”等病症范畴。现代医学对该病的治疗方法主要有改善生活方式、西药及手术治疗，但该法并发症较多，且复发率高，因此不能满足患者的远期治疗要求[3-4]。临床实践表明，中医药对治疗PCOS表现出的月经不调、闭经、崩漏、不孕等具有显著疗效，可明显改善症状、调整月经周期及提高妊娠率[5-6]，因此成为该病的重要治疗手段。本文通过搜集现代医家治疗脾肾亏虚型多囊卵巢综合征的经验类文献，借助数据挖掘技术探讨中医药治疗该证的用药特点及组方规律，以期为其临床治疗提供有力的参考依据。

1 资料与方法

1.1资料来源 通过检索2010年1月至2020年3月期间在中国知网数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)发表的中医药治疗脾肾亏虚型多囊卵巢综合征的临床类文献。经过筛选，最终纳入文献72篇。搜集到王红、魏绍斌、梁冰、陈莹、傅金英、吕绍光、赵粉琴等医家治疗脾肾亏虚型PCOS的医案、处方共计124例。

1.2纳入、排除标准 纳入标准：所选文献均为中医药治疗脾肾亏虚型PCOS的临床或验案研究；诊断为PCOS且无其他并发症；方药组成完备；具有确切的疗效；仅采用中药汤剂内服治疗者。

排除标准：实验研究类文献；西医文献；理论文献，无方药组成；以针灸治疗为主的文献；医案中方剂药物组成与剂量不完备的文献；重复收集的医案及重复运用的处方；疗效不确切的医案；继发性PCOS的相关文献[7]。

1.3建立中药数据库 据纳入、排除标准筛选出所需文献，采用双人双机原则，将文献中的医案、处方信息录入Excel 2010，并经过数据的核对、处理，建立治疗脾肾亏虚型PCOS的中药数据库。

1.4数据规范化处理 参照《中药学》[8]及2015年版《中国药典》[9]将数据库中的中药名称进行规范化处理，将一药多名者统一名称，如“山萸肉”“枣皮”统一为“山茱萸”，“仙灵脾”“淫羊藿”统一为“仙灵脾”；将因具有道地药材而命名有异的药物统一名称，如“川柏”统一为“黄柏”，“川续断 ”统一为“续断”；将炮制方法不同的同一药物统一名称，如“生山楂”“炒山楂”统一为山楂等；将不同部位入药的药物名称规范化，如“当归尾”“当归”统一规范为“当归”等。

1.5数据挖掘分析 ①频次分析：利用Excel 2010对数据库中药物进行处理，筛选出使用频次≥20次的高频药物，以备后续挖掘分析。②关联分析：利用IBM SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法对高频药物进行常用药物组合、二项关联及三项关联分析，以挖掘处方中药物之间的配伍关系。③聚类分析：采用SPSS Statistics 22.0软件对中药进行系统聚类分析，挖掘治疗脾肾亏虚型PCOS处方中的常用药物组合。④复杂网络分析：采用SPSS modeler 18.0 Web复杂网络对药物进行分析，据药物间的关联关系绘成整体网络图。⑤因子分析：通过对高频药物进行变量的KMO检验及Bartlett球形检验，明确因子分析的可行性。通过这两项检验后，以主成分分析法，提取出公因子并对其进行旋转分析。

2 结果

2.1高频药物频次分布 对符合条件的124例医案、处方中的药物频次进行统计分析，结果显示本研究共涉及175味中药，累计使用总频次达2004次。其中，使用频次(n≥20)较高的中药有32味，累计使用频次为1290次，使用频次位于前10位的分别是菟丝子、茯苓、当归、白术、陈皮、香附、川芎、甘草、淫羊藿、半夏。在32味高频药物中，补虚药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药使用频次最高，均大于100次，见表1。

表1 高频药物用药频次及药类分布情况(n≥20)

2.2高频药物关联分析

2.2.1常用药对关联分析 依据药物组合置信度从高到低排列，置信度80%以上的药对共有19对，其中茯苓-半夏、当归-赤芍、菟丝子-枸杞子、茯苓-苍术、茯苓-陈皮、菟丝子-淫羊藿置信度最高等。详见表2。

2.2.2常用3味药组关联规则分析 支持度在10%以上的共有29组，其中支持度前5名药组依次为为茯苓、半夏、陈皮(31.45%)，茯苓、苍术、半夏(25.81%)，茯苓、半夏、白术(21.77%)，菟丝子、枸杞子、茯苓(17.74%)，菟丝子、丹参、淫羊藿(16.94%)，见表3。

表2 常用药对关联规则(置信度>80%)

表3 常用3味药关联规则(支持度>10%)

图1 处方用药整体网络图

2.2.3药物关联网络图 采用SPSS modeler 18.0 Web复杂网络进行脾肾亏虚型PCOS处方中的药物进行分析，将常用药物间的关系进行“网络化”展示，生成图1处方用药整体网络图，以粗线、细线和虚线来表示药物之间链接的强弱程度。

2.3聚类分析 采用SPSS Statistics 22.0对高频药物进行聚类分析，结合相关知识，生成树状聚类图，见图2。对树状图所示中药进行分类，共可得到10组药物聚类组合，详见表4。

图2 脾肾亏虚型PCOS处方聚类分析树状图

表4 脾肾亏虚型PCOS处方聚类分析中药分类

2.4常用药物因子分析

2.4.1KMO 检验与Bartlett球形检验 因子分析可用以挖掘药物之间的共性潜在规律(公因子)[10]，KMO检验与Bartlett球形检验可作为判断数据是否适合进行因子分析的依据[11]。本次高频药物经上述检验后，KMO检验度量值是0.545，Bartlett’s球形检验验的近似卡方值(χ2)=1252.733，f=465，P=0，表明各变量间存在相关性，可适合进行因子分析。

2.4.2确定公因子数目 选择出现频次≥20次的药物，使用主成分提取法提取公因子，设置特征值大于1，碎石图提示可提取出11个公因子，累计贡献率达69.092%，见图4。选用方差最大正交旋转法对成分进行旋转，旋转在16次迭代后收敛，得到旋转后的因子载荷矩阵图如图5。据统计，载荷系数越大表示关系越密切，负值则表示条目与正值相反[12]。为提取出就有关联性的因子，本次研究选取载荷系数大于0.4的药物变量，此时公因子药物组成及载荷系数见表6。

图3 多囊卵巢综合征脾肾亏虚证处方因子分析碎石图

图4 脾肾亏虚型PCOS处方因子分析旋转载荷图

表5 因子分析中公因子的药物组成及载荷系数

3 讨论

中医学认为，肾主藏精、主生殖、主水，为天癸之源、先天之本；脾主运化、主统血，为气血生化之源、后天之本。正如《傅青主女科·妊娠》所言：“脾为后天，肾为先天，脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生。”先后天在本质上存在相互资生、相互为用的关系。肾藏精，精生髓，精髓可以化而为血，脾所运化的水谷精微亦是生成血液的物质基础，而女子以血为本，故其正常生殖功能有赖于脾、肾二脏[13]。又肾为水脏，主司开阖，脾主运化水液，脾、肾二者共同参与调节人体水液代谢。无论是肾阳不足，脾阳不得温煦，亦或是脾虚不振，不能化气行水，最终均可导致水液停滞，痰湿瘀阻，壅滞子宫、胞脉而致PCOS的发生[14]。亦有研究表明，脾肾阳虚证在PCOS中医证型分布结果中位居第三位，是除肾虚血瘀证及脾虚痰湿证后最常见的证型[15]。综上，由于脾、肾二脏对女子生殖功能的实现具有特殊地位，本文仅收录治疗脾肾亏虚型PCOS的医案、处方，从而进一步对该证型的治疗进行针对性研究。

根据高频药物频次及药类分布情况(表1)得知，使用频次(n≥20)较高的32味药物中频次最高的药类依次为补阳药、补气药及活血化瘀药，使用频次均在200次以上。其中，巴戟天、菟丝子、淫羊藿、续断、杜仲、紫河车均为补阳药，主要功效为补肾助阳；白术、甘草、黄芪、山药、党参均为补气药，有益气健脾之功。两类药物使用频次位于前列，提示现代医家在用补肾健脾法治疗脾肾亏虚型PCOS时较为重视温补肾中之阳气。同时，泽兰、益母草、牛膝、鸡血藤等活血化瘀类药物的使用频次仅次于上述两类补虚药，表明活血祛瘀法在该证的治疗中亦占有重要地位。此外，理气药及利水渗湿药的使用提示治疗该证时亦须注意理气行水除湿之法。对使用频次位于前10位的药物进行分析可知，菟丝子、白术、淫羊藿有温肾健脾之功；当归有活血补血之用，可使血海充盈，经水因时而下；茯苓、陈皮、半夏、甘草为祛痰剂二陈汤的主要组成，具有燥湿化痰、理气和中之功，可除脾肾阳虚所生之痰[16]；香附被称为“气病之总司，女科之主帅”，具有解郁宽中、调经止痛之功，川芎上行头目、下调经水、中开郁结，为“血中气药”，二药均有气血同调之用。频数分析结果提示现代医家多认为脾肾亏虚型PCOS为本虚标实证，且以脾气及肾阳亏虚为主，为治本之重，而瘀血、痰湿阻滞当为致病之“标”。

关联分析结果显示，治疗中常用药对主要为补阳药、利水消肿药、活血化瘀药、化痰药的配伍，如茯苓-半夏为利水消肿药与化痰药的配伍；菟丝子-淫羊藿及菟丝子-续断均为补阳药间的配伍；菟丝子-鸡血藤、菟丝子-泽兰均为补阳药与活血化瘀药间的配伍等。其中茯苓-半夏、当归-赤芍、菟丝子-枸杞子为最常用的药对。茯苓健脾利水，半夏燥湿化痰，二者合用，消补兼施，既健脾渗湿以绝生痰之源，又可温散体内已存之痰；女子以血为本，血以通为用，当归既可补血又可活血，赤芍虽归属于清热药，此时应取其凉血散瘀止痛之功，可活血散瘀又可除血分瘀热，二者清补兼施，补中寓消；枸杞子滋补肝肾，菟丝子既能补益肝肾，又能涩精，并能安胎，二者合用，功能肝肾同调、阴阳并补。常用药对关联分析结果主要突出了温肾活血、化痰利水的治法。而常用药组配伍则更侧重于健脾利水、温阳活血的治法，涉及药物主要为利水消肿药、化痰药、补虚药、活血化瘀药。如在支持度>16%的药组中，茯苓-半夏-白术为利水消肿药、化痰药、补虚药的配伍，功能益气健脾、化痰利水；菟丝子-枸杞子-茯苓为利水消肿药与补虚药的配伍，有补肾健脾利水之用；菟丝子-丹参-淫羊藿为补阳药与活血化瘀药的配伍，具温肾助阳活血之效。总的来说，药对及药组关联分析结果突出体现了温肾活血、健脾利水这一治法。

如表4，系统聚类分析共得到10组聚类方。其中C1、C3、C7、C10四组主要为补虚药与固精缩尿止带药的配伍，功能补肾阳、滋肾阴、健脾气。聚类C1中熟地黄功可补血滋阴、益精填髓，山茱萸补益肝肾、收敛固涩，山药平补脾养胃、补肾涩精，三药为六味地黄丸中“三补”的药物组成，起到肝脾肾三阴并补的作用，并以补肾阴为主；聚类C3中巴戟天补肾助阳，覆盆子又可固精缩尿，党参甘平补气，三药合用补敛并具，脾肾同治；聚类C7的药物组成为补中益气汤中的部分药物，功可补益中气；聚类C10为补肾助阳的常用药对。C2、C4、C5、C9主要为活血祛瘀药与补虚药、利水消肿药的配伍，功能补肾健脾，活血祛瘀。聚类C2中续断、杜仲功能补助肾阳、安胎，枸杞子又可滋补肾水，赤芍凉血又可散瘀，诸药合用，助阳益阴，平衡肾中阴阳；聚类C4中二药均能活血祛瘀，牛膝又增补益肝肾之功；聚类C5中除薏苡仁健脾利水外，其余诸药均能活血祛瘀，其中泽兰、益母草兼有利水消肿之功，鸡血藤又可补血活络；聚类C9中当归活血兼补血，川芎活血兼行气，二药补、活、行并用，可条畅全身气血运行。研究表明，活血化瘀类药物具有兴奋子宫、加强子宫收缩、调节免疫功能、抑菌、镇痛、等作用[17]，在治疗痛经、癥瘕、不孕、崩漏等妇产科疾病时均能获得良好疗效。聚类C6中紫石英甘温质重，走肾及心胞络，为温养胞宫之要药；石菖蒲开窍豁痰、化湿和胃，合紫石英共除体内水湿痰饮，消除PCOS中“痰浊”这一病理因素[18]，恢复机体气血运行及阴阳平衡；白芍酸苦微寒，补敛并用，具有养血敛阴、柔肝止痛的功效，又可防温燥伤及阴血(津)，三药合用，共起温养胞宫、养血、化痰之效。聚类C8的药物组成为《广嗣纪要》苍附导痰丸的主要组成。现代研究结果显示，苍附导痰丸能够有效改善卵巢血流量、调节激素水平，并加速卵泡发育成熟，从而提高PCOS患者的妊娠率[19-20]。总体而言，聚类分析结果主要体现了阴阳并补、气血同调的治疗大法，并突出表现在补肾、健脾、活血、化痰四方面。

因子分析与聚类分析虽是不同的数据挖掘方法，但其结果大体上一致，如F1-C8、F2-C1、F4-C3组成相同。F3将C6去白芍加淫羊藿，意在增强温肾助阳之功；F5为C5去益母草，用于治疗血瘀轻症；F6为C7去甘草加党参，意在增强补气健脾之功；F7为C9加赤芍，活血凉血兼施，用于血瘀有化热倾向者；F9为C2去赤芍、枸杞子加山药，专补肾阳、健脾气；F10为C6去紫石英，减轻温养之力，用于胞宫微寒而痰浊阻滞、伤及阴血者；F11为C4加益母草，增强活血调经之功，用于血瘀较重者。具有特色的因子为F8因子，F8组成为覆盆子、枸杞子、菟丝子，为五子衍宗丸的主要组成，功能补肾益精，被称为“古今种子第一方”。研究发现，五子衍宗丸具有类性激素作用，能够显著改善不孕症患者的性激素水平[21-22]。故因子分析所得用药规律更加偏重于健脾补肾、活血调经之法。

综上，本研究客观地对现代医家治疗脾肾亏虚型PCOS的经验进行了总结，发现现代医家治疗该证时多以温肾活血逐瘀、健脾化痰利水为主要治法，常用药物以补阳药、利水消肿药、活血化瘀药及化痰药为主，并酌情配伍滋肾补阴药及理气之品。本研究发现的用药规律与众多医家对该型PCOS的病机认识相符，较系统地总结了针对脾肾亏虚病机的常用药物，以期为临床用药提供参考。